Immunsuppression: Sirolimus verringert akute Abstoßungsreaktionen nach Nierentr

Nach der Transplantation fremder Organe treten bei 20 bis 40% der Empfänger akute Abstoßungsreaktionen auf, selbst wenn sie mit mehreren Immunsuppressiva behandelt werden. Diese akuten Abstoßungsreaktionen sind vermutlich ein Hauptrisikofaktor für ein chronisches Transplantat-Versagen.

Im vergangenen Jahrzehnt wurden mehrere vielversprechende Immunsuppressiva für die Behandlung Organtransplantierter entwickelt: Tacrolimus (Prograf), Mycophenolatmofetil (CellCept), die monoklonalen Antikörper Basiliximab (Simulect) und Daclizumab (Zenapax) und schließlich Sirolimus (Rapamycin, Rapamune), das bei uns noch nicht auf dem Markt ist.

Synergistische Wirkung?

Sirolimus erzielt seine immunsuppressive Wirkung über einen anderen Mechanismus als Ciclosporin (Sandimmun; siehe Kasten). Daher wirken die beiden Immunsuppressiva möglicherweise synergistisch.

In einer großen US-amerikanischen Doppelblindstudie wurde jetzt bei Nierentransplantierten der Zusatz von Sirolimus zu einem Ciclosporin-Prednison-Regime mit Azathioprin (Imurek) verglichen.

719 Transplantat-Empfänger

Alle Teilnehmer bekamen zum ersten Mal eine Niere transplantiert. Dies konnte eine Niere von einem lebenden, nicht verwandten Spender oder eine Leichenniere sein, wobei in jedem Fall HLA-Abweichungen vorlagen. In 38 Zentren nahmen 719 Empfänger eines Nierentransplantats an der Studie teil. Nachdem sichergestellt war, dass das Transplantat funktionierte, erhielten die Empfänger zusätzlich zu einem Ciclosporin-Prednison-Regime randomisiert täglich oral

• 2 mg Sirolimus,
• 5 mg Sirolimus oder
• 2 bis 3 mg Azathiprin pro kg Körpergewicht.

Die Patienten bekamen die erste Dosis Sirolimus oder Azathioprin innerhalb von 24 bis 48 Stunden und die erste Dosis Ciclosporin innerhalb von 48 Stunden nach der Transplantation. Sirolimus bzw. Azathioprin wurde jeweils 4 Stunden nach der morgendlichen Ciclosporin-Dosis eingenommen, um pharmakokinetische Interaktionen gering zu halten.

Weniger Abstoßungsreaktionen

Hauptendpunkt der Studie war das Versagen der Wirkung innerhalb von 6 Monaten. Dieser Endpunkt setzte sich aus bioptisch gesicherter akuter Abstoßungsreaktion, Transplantatverlust oder Tod des Patienten zusammen. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Überleben des Transplantats und des Patienten nach 12 Monaten sowie die Zeitspanne bis zur ersten bioptisch gesicherten akuten Abstoßungsreaktion und ihr histologischer Grad.

284 Patienten wurden in die 2-mg-Sirolimus-Gruppe randomisiert, 274 in die 5-mg-Sirolimus-Gruppe und 161 in die Azathioprin-Gruppe. Die Intention-to-treat-Analyse ergab für den Hauptendpunkt:

• Die Wirkung versagte in den ersten 6 Monaten in den Sirolimus-Gruppen seltener als in der Azathioprin-Gruppe: bei 18,7% der mit 2 mg und bei 16,8% der mit 5 mg Sirolimus Behandelten gegenüber 32,3% der mit Azathioprin Behandelten.
• Auch die Hauptkomponente des kombinierten Endpunktes Wirkungsversagen, die Häufigkeit bioptisch gesicherter akuter Abstoßungsreaktionen, war in den Sirolimus-Gruppen niedriger als in der Azathioprin-Gruppe: Sie betrug mit 2 mg Sirolimus 16,9%, mit 5 mg Sirolimus 12,0% und mit Azathioprin 29,8%.

Die erste bioptisch gesicherte akute Abstoßungsreaktion trat in den beiden Sirolimus-Gruppen später auf als in der Azathioprin-Gruppe. Unter dem neuen Immunsuppressivum gab es gemäß histologischer Beurteilung weniger mittelstarke bis starke akute Abstoßungsreaktionen als unter Azathioprin.

Trotz dieser verbesserten Abstoßungsprophylaxe waren mit Sirolimus sowohl das Überleben des Patienten als auch das Überleben des Transplantats nach 12 Monaten nicht verbessert. Zu diesem Zeitpunkt lebten noch 94,7%, 92,7% beziehungsweise 93,8% der Patienten und 97,2%, 96,0% beziehungsweise 98,1% der Transplantate. 22 Patienten waren verstorben, 45 Transplantate verloren.

Zu starke Nebenwirkungen?

In den ersten 6 Monaten wurde die Azathioprin-Einnahme häufiger beendet als die Sirolimus-Einnahme. Der Hauptgrund war bei Azathioprin ein Versagen der Wirkung, bei Sirolimus waren es Nebenwirkungen. Mit Sirolimus traten einerseits Ciclosporin-typische Nebenwirkungen vermehrt auf: Hypercholesterinämie, Hypertonie, Hyperkaliämie, Kopfschmerzen, Hirsutismus und Akne. Andererseits gab es eher Sirolimus-typische Nebenwirkungen, wie Hypertriglyzeridämie, Durchfälle, Thrombopenie und Lymphozelenbildung (eine Lymphozele ist eine Lymphansammlung in ausgeweiteten Lymphgefäßen bzw. in Gewebshohlräumen). Infektionen und maligne Erkrankungen waren in allen Gruppen gleich häufig.

Demnach verringert der Zusatz von Sirolimus zu Ciclosporin und Prednison bei Nierentransplantierten die Häufigkeit und Schwere bioptisch gesicherter akuter Abstoßungreaktionen im Vergleich zu Azathioprin. Dass das Überleben von Transplantat und Patient nach einem Jahr dennoch nicht verbessert ist, könnte mit den Nebenwirkungen der Kombination zusammenhängen. Eine nicht vollständig verstandene Wechselwirkung zwischen Sirolimus und Ciclosporin scheint die Wirkungen von Ciclosporin zu verstärken. Sirolimus sollte in Zukunft mit einer reduzierten Ciclosporin-Dosis getestet werden. Auch die Kombination von Sirolimus mit Tacrolimus (unter dem Sättigungsspiegel), Mycophenolatmofetil oder monoklonalen Antikörpern sollte geprüft werden.

Literatur: Kahan, B. D., et al.: Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. Lancet 356, 194-202 (2000).