Nach Kölner Todesfällen

Wie gefährlich ist Lidocain?

Stuttgart - 17.10.2019, 06:59 Uhr

Rund einen Monat nach den Todesfällen durch toxisch verunreinigte Glucose aus einer Kölner Apotheke deutet vieles auf ein Versehen hin. Nun ist auch bekannt, welche Substanz zum Tod zweier Menschen geführt hatte: Lidocainhydrochlorid. ( r / Foto: Bits and Splits /stock.adobe.com)

Rund einen Monat nach den Todesfällen durch toxisch verunreinigte Glucose aus einer Kölner Apotheke deutet vieles auf ein Versehen hin. Nun ist auch bekannt, welche Substanz zum Tod zweier Menschen geführt hatte: Lidocainhydrochlorid. ( r / Foto: Bits and Splits /stock.adobe.com)


Seit letzter Woche Freitag ist bekannt, dass die Glucose-Abfüllung aus einer Kölner Apotheke – die zum tragischen Tod einer Schwangeren und ihres per Notkaiserschnitt geborenen Kindes geführt hat – mit Lidocainhydrochlorid verunreinigt war. Laut Polizei gibt es derzeit keine Hinweise auf vorsätzliches Handeln. Nicht nur bei Apothekern entstehen daher die Fragen: Wie kam es zur Verwechslung zwischen Lidocain und Glucose? Wie toxisch ist Lidocain bei oraler Aufnahme? Und wie viel Lidocain muss in der Glucose-Abfüllung enthalten gewesen sein? Erklärungsversuche.

Im Fall der mit Lidocainhydrochlorid verunreinigten Glucose-Abfüllung aus einer Kölner Apotheke, für einen Test auf Schwangerschaftsdiabetes beim Gynäkologen, wurde die Mischung aufgelöst in Wasser getrunken, das enthaltene Lidocain also oral eingenommen. Lidocain ist in Apotheken gut bekannt – mit Gefahr verknüpft man den Wirkstoff aber nicht unbedingt sofort. Denn die meisten dürften zunächst an seinen Einsatz als Lokalanästhetikum denken – also nicht an eine orale oder systemische Aufnahme.

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Allerdings lässt sich Lidocain auch den Antiarrhythmika der Klasse 1b zuordnen, was einen ersten Hinweis auf seine (potenziell toxische) systemische Wirkung liefert. In dieser Indikation kommt Lidocain jedoch auch nicht oral, sondern intravenös zum Einsatz: „Keine orale Gabe, da hoher ‚First-Pass‘-Effekt“ heißt es in einer tabellarischen Übersicht zur klinischen Anwendung von Antiarrhythmika (Seite 393, Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie; 11. Auflage, Urban Fischer Verlag). Wie gefährlich ist Lidocain also bei peroraler Aufnahme?

Verwechslungsgefahr?

Eigenschaften von Lidocain und Glucose nach Europäischem Arzneibuch:

  • Lidocain: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver; praktisch unlöslich in Wasser, sehr leicht löslich in Dichlormethan und in Ethanol 96 Prozent
  • Lidocainhydrochlorid-Monohydrat: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver; sehr leicht löslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96 Prozent
  • Glucose-Monohydrat: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver; leicht löslich in Wasser, sehr schwer löslich in Ethanol 96 Prozent
  • Glucose: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver; leicht löslich in Wasser, sehr schwer löslich in Ethanol 96 Prozent

Lidocain kann Arrhythmien verstärken

Unter seinem Markennamen ist Lidocain als Xylocain® Injektionslösung bekannt und kommt bei schwerwiegenden symptomatischen ventrikulären tachykarden Herzrhythmusstörungen zum Einsatz, wenn diese lebensbedrohend sind. Initial bewegt man sich dabei in einem Dosisbereich von 50 – 100 mg Lidocainhydrochlorid i. v., die Injektion hat langsam innerhalb von 2 Minuten zu erfolgen und darf nur in Abständen von 5 – 10 Minuten wiederholt werden. Pro Stunde sollten nicht mehr als 200 – 300 mg verabreicht werden, heißt es in der zugehörigen Fachinformation. Lidocaindosierungen in diesem Bereich sollten bei ansonsten Gesunden also eher nicht toxisch sein. Allerdings bedarf die Einstellung einer sorgfältigen kardiologischen Überwachung und darf nur bei Vorhandensein einer kardiologischen Notfallausrüstung sowie der Möglichkeit einer Monitorkontrolle erfolgen, denn Lidocain kann Arrhythmien auch verstärken.

Die Rolle von Leber, Niere, Enzymen und genetischer Disposition

Was passiert nun aber, wenn man sich in einem toxischen Dosierungsbereich bewegt, und wie wahrscheinlich ist es, diesen – unbeabsichtigt – zu erreichen? Laut Fachinformation von Xylocain® kann Lidocain bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kumulieren und so das Risiko von toxischen Wirkungen erhöhen. 

Lidocain wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P-450 1A2 (CYP1A2) oder Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) sind, kann die Metabolisierung und damit die Plasmakonzentration von Lidocain und dessen Wirkung ebenso beeinflussen. Die gleichzeitige Behandlung von Patienten mit Xylocain 2 Prozent und Propranolol kann laut Fachinformation beispielsweise zu einem Anstieg des Lidocainplasmaspiegels um circa 30 Prozent führen.

Symptome einer Intoxikation mit Lidocain

Laut Fachinformation kann es bei einer Überdosierung zu folgenden Symptomen kommen:

  • schwere Hypotension
  • Asystolie
  • Apnoe
  • Krampfanfälle
  • Koma.

Ein tödlicher Verlauf sei nicht auszuschließen. Erste toxische Effekte auf das ZNS wurden nach intravenösen Dosierungen von 3 – 5 mg/kg und subkutanen Dosierungen von 30 – 50 mg/kg gesehen. Als Grenzdosis, unterhalb der die Anwendung als sicher gilt, wird für Lidocain bei i.m.-Injektion 4 mg/kg Körpergewicht angegeben.

Die kardiovaskuläre Toxizität gilt als die am meisten gefürchtete Komplikation bei der Anwendung als Lokalanästhetikum. Die zentralnervösen Nebenwirkungen (Unruhe, Verwirrtheit, Schwindel, Ohrensausen, Somnolenz, Bewusstlosigkeit, Krämpfe) sollen den kardialen aber grundsätzlich voraus gehen und so als Warnsignale dienen. Herzstillstände durch Intoxikation gelten als schwer reanimierbar, weil die Pharmaka aus dem Myokard nur sehr langsam ausgewaschen werden. (Toxikologie, Marquardt / Schäfer /Barth, 4. Auflage, Seite 512, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart.)

Laut dem Buch „Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie“ (11. Auflage, Urban Fischer Verlag, Seite 239) gilt es bei Vergiftungen mit Lokalanästhetika primär die Vitalfunktionen zu sichern (Sauerstoffbeatmung zur Vermeidung einer Hypoxie, bei Herzstillstand externe Herzmassage). Krämpfe sollen sich durch die i.v. Injektion von Diazepam oder Thiopental unterdrücken lassen.

Welcher Dosisbereich also toxisch wirkt, kann sich von Patient zu Patient durchaus unterscheiden; (beispielsweise ist auch bei bekannter genetischer Disposition zur malignen Hyperthermie eine Anwendung von Lidocainhydrochlorid zu vermeiden; es gibt laut Fachinfo auch Hinweise, dass Lidocain möglicherweise Porphyrie begünstigende Eigenschaften besitzt). Zudem sind in seltenen Fällen auch immer allergische Reaktionen (in den schwersten Fällen ein anaphylaktischer Schock) auf ein Lokalanästhetikum vom Amidtyp möglich (Quelle: Fachinfo Xylocain® Pumpspray dental).

Im aktuellen Fall interessant ist speziell die Information, dass aufgrund der geringen Enzymaktivität bei Neugeborenen die Gefahr einer Methämoglobinämie besteht. Könnte also jemand mit Lidocain gezielt ein ungeborenes Kind schädigen wollen? 

Für Kinder besonders gefährlich

Lidocain passiert laut Fachinformation die Plazenta rasch und wahrscheinlich, wie die Blut-Hirn-Schranke, durch passive Diffusion. Bei Neugeborenen mit hohen Plasmakonzentrationen kann Lidocain eine Dämpfung des ZNS bewirken. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren geben laut Fachinformation dagegen keinen Hinweis auf kongenitale Effekte durch Lidocain. Tierexperimentelle Studien haben aber Reproduktionstoxizität gezeigt.

Orales Lidocain

Alle bis hier genannten Informationen beziehen sich auf i.v. verabreichtes Lidocain. Eingangs wurde erwähnt, dass Lidocain einem hohen First-Pass-Effekt in der Leber unterliegt und deshalb nicht oral gegeben wird. Gibt es dennoch Daten dazu, ob und wie sich oral eingenommenes Lidocain auf den Körper (toxisch) auswirken kann? 

Vom Gastrointestinaltrakt an sich wird Lidocain gut absorbiert. Das Lidocain, das in den Blutkreislauf gelangt, soll sich rasch in Lunge, Leber, Gehirn und Herz verteilen. Später erfolgt eine Speicherung im Muskel- und Fettgewebe.

Tatsächlich ist Lidocain in öffentlichen Apotheken in seiner Anwendung als Lokalanästhetikum (statt Antiarrhythmikum) in der Oberflächenanästhesie deutlich gängiger. Es kommt dann auch oral zum Einsatz – allerdings soll es nicht geschluckt werden: Beispielsweise ist das Dynexan Mundgel® zur „zeitweiligen, symptomatischen Behandlung von Schmerzen an Mundschleimhaut, Zahnfleisch und Lippen“ zugelassen. Das Lidocain darin wirkt dann an der Endigung der sensiblen Nerven der Haut beziehungsweise Schleimhaut. Auch ein Einsatz als Zahnungsgel für Kinder ist möglich.

Wie viel Lidocain müsste in die Glucose gelangt sein?

Die Maximaldosis beträgt laut Fachinformation des Dynexan Mundgels® für Erwachsene 40 mg Lidocain pro Tag und somit 4-8x täglich ein erbesengroßes Stück Mundgel, das je 4 mg Lidocain enthält. Bei Kindern, Kleinkindern und Säuglingen soll die Dosierung laut Fachinformation individuell erfolgen, aber nicht 4x täglich ein erbsengroßes Stück überschreiten, was dann 16 mg Lidocain entspricht.

Erste toxische Effekte auf das ZNS wurden laut Fachinformationen nach intravenösen Dosierungen von 3 – 5 mg/kg und subkutanen Dosierungen von 30 – 50 mg/kg gesehen. 

Bei einer 60 kg schweren Frau könnten also (aus den vorausgehenden Zahl berechnet) zwischen 180 mg und 300 mg – die im Blut ankommen – toxisch wirken. Bei einem ungeborenen Kind müssten – angenommen es wog bereits 3.000 g – zwischen 9 und 15 mg Lidocain im Kreislauf angekommen sein.

Orale Bioverfügbarkeit: Für Schwangere besonders gefährlich?

Im Buch „Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie“ (11. Auflage, Urban Fischer Verlag, Seite 76) wird die orale Bioverfügbarkeit von Lidocain zwischen 20 und 34 Jahren mit 13 Prozent (4-21) angegeben. Im Alter von 73 bis 87 Jahren soll sie hingegen 27 Prozent (12-52) betragen. Auf www.embryotox.de wird die orale Bioverfügbarkeit mit 35 Prozent angegeben, „aufgrund eines First-Pass-Metabolismus“. 

Angenommen, in die Glucose-Abfüllung aus der Kölner Apotheke wären 900 mg Lidocain gelangt, wären mit einer Bioverfügbarketi von 35 Prozent 315 mg Lidocain im Blutkreislauf der Mutter angekommen, also eine toxische Dosis (s.o.). Das Verhältnis der embryofetalen Dosis gegenüber der mütterlichen Serumkonzentration soll 0,4 bis 1,3 betragen (Quelle: Fachinfo Emla® Creme).

Da in Glucosetoleranz-Tests 50 oder 75 g Glucose enthalten sind, erscheint eine Kontamination in dieser Größenordnung nicht unwahrscheinlich. Hinzu kommt, dass laut dem Buch „Toxikologie“ (Marquardt / Schäfer /Barth, 4. Auflage, Seite 512, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart) Schwangere besonders anfällig gegenüber Lokalanästhetika sein könnten. Die dort erläuterten Studien beziehen sich aber auf Bupivacain, das erheblich stärker kardiotoxisch sein soll als beispielsweise Lidocain: Die Plasmaeiweißbindung soll sich für Bupivacain in der Schwangerschaft verringern und so der Anteil des freien Pharmakons steigen.

Verzögerte Freisetzung aus der Gel-Grundlage

Könnten also auch gängige Darreichungsformen wie das Dynexan Mundgel® gefährlich werden? In der Fachinformation steht dazu: „Wenngleich die resorbierten Mengen an Lidocain nach lokaler Anwendung des Gels deutlich geringer als die nach einer Infiltrations- oder Leitungsanästhesie sind, können systemische Wirkungen bei sehr ungünstigen Resorptionsverhältnissen (stark traumatisierte Mukosa) nicht völlig ausgeschlossen werden. Dynexan Mundgel® darf daher nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit schweren Störungen des Reizbildungs- und Reizleitungssystems am Herzen, akuter dekompensierter Herzinsuffizienz und schweren Nieren- oder Lebererkrankungen.“

Bisher seien aber keine Intoxikationen nach Anwendung von Dynexan Mundgel® bekannt. Bedingt durch die verzögerte Freisetzung aus der Gel-Grundlage und die rasche Metabolisierung des Lidocains, sei bei der empfohlenen Anwendungshäufigkeit und Menge nicht mit einer systemischen oder gar toxischen Wirkung zu rechnen. 

Und doch: Gerade bei Kindern gab es in der Vergangenheit bereits Hinweise auf (tödliche) Gefahren durch Lidocain, allerdings im Ausland.

Berichte über Todesfälle

2014 warnte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA davor, viskose, zweiprozentige Lidocain-Lösungen gegen Zahnungsbeschwerden bei Babys und Kleinkindern einzusetzen. Bei Überdosierungen und durch versehentliches Verschlucken kann Lidocain laut FDA zu Krampfanfällen, schweren Hirnschäden und Herzproblemen führen. Von insgesamt 22 analysierten Zwischenfällen endeten damals sechs mit dem Tod, drei weitere wurden als lebensbedrohlich eingestuft, elf führten zur Hospitalisierung, zwei konnten ambulant behandelt werden.

Und es gibt in der Vergangenheit weitere Meldungen über Todesfälle durch Lokalanästhetika.

Methämoglobinämie durch Lokalanästhetika

In etwa genauso bekannt wie die Lidocain-Gels für den Mund dürfte in Apotheken die Marke Emla® sein. 2012 wurden in Spanien Todesfälle im Zusammenhang mit der Anwendung von Emla® Creme beschrieben, die auf eine unsachgemäße Anwendung zurückzuführen waren. Der Grund: Eine lokalanästhesierend wirkende Lidocain-Prilocain-Creme kann bei großflächiger Applikation eine toxische Methämoglobinämie verursachen, schrieb damals die DAZ 39/2012.

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Weitere Fallberichte zeigten, dass die Indikation und Dosierungsempfehlungen von Emla® Creme, insbesondere bei Kindern, nicht eingehalten wurden: Eine intensivmedizinische Behandlung der toxischen Methämoglobinämie sei in allen Fällen erforderlich gewesen. Allerdings: Die Emla® Creme enthält auf ein 1 g neben 25 mg Lidocain auch noch 25 mg Prilocain.

Met-Hb-Spiegel über 70 Prozent sind potenziell tödlich

Eine Methämoglobinämie entsteht, wenn zweiwertiges Eisen des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin (Hb) zu dreiwertigem Eisen (Methämoglobin, Met-Hb) oxidiert wird. Die Methämoglobinämie kann durch (medikamentöse) Auslöser erworben werden, aber auch erblich bedingt sein.

Met-Hb kann im Gegensatz zu Hämoglobin keinen Sauerstoff binden und transportieren. Es kommt zu einer Sauerstoffunterversorgung: Bei mehr als 10 Prozent Met-Hb-Anteil kommt es zu einer bläulich-grauen Verfärbung (Zyanose) der Haut, Lippen, Schleimhäute und Akren. Bei höheren Konzentrationen sind Unruhe, Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerz, Tachykardie und Atemnot zu beobachten. Met-Hb-Spiegel über 70 Prozent sind potenziell tödlich.

Weil bei Neugeborenen die Aktivität des Enzyms NADH-Cytochrom-b5-Reduktase (früher: Methämoglobin-Reduktase) noch nicht ausreichend ist, besteht für sie eine erhöhte Gefahr der Ausbildung einer Methämoglobinämie. Zudem lässt sich das Hb von Neugeborenen leichter oxidieren. 

Und es gibt weitere Risikofaktoren, die einzelne Patienten besonders empfindlich reagieren lassen könnten: „Bei Patienten mit einem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel, vererbter oder idiopathischer Methämoglobinämie besteht ein erhöhtes Potenzial, Anzeichen einer arzneimittelinduzierten Methämoglobinämie zu entwickeln“, heißt es in der Fachinformation.

Die Methämoglobin-Bildung hängt laut Fachinformation mit der kumulativen Menge von perkutan resorbiertem Prilocain zusammen und kann sich deshalb bei verlängerter Einwirkdauer von Emla® Creme erhöhen. Die Emla® Creme soll schließlich nicht bei Neugeborenen/Säuglingen im Alter von bis zu zwölf Monaten angewendet werden, die gleichzeitig mit Methämoglobin-induzierenden Arzneimitteln behandelt werden. Außerdem auch nicht bei Neugeborenen, die vor der 37. Schwangerschaftswoche geboren wurden, da bei ihnen das Risiko besteht, erhöhte Methämoglobinspiegel zu entwickeln.

Es wird davon ausgegangen, dass die Toxizität von Lidocain und Prilocain additiv ist. Beide Wirkstoffe zeigten eine geringe orale akute Toxizität und sollen daher eine gute Sicherheitsspanne aufweisen, falls Emla® versehentlich verschluckt wird.



Diana Moll, Apothekerin, DAZ.online
redaktion@daz.online


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2 Kommentare

Versagen DAV

von Dr Mathias Keil am 20.10.2019 um 10:37 Uhr

Lieber Herr Kollege Müller,
In Ihrem Kommentar machen Sie es sich zu leicht:
Zwar sind Ihre Anmerkungen zur Rezepturberechnung durchaus nachvollziehbar allerdings ist das vermutliche Fehlverhalten in der Apotheke dadurch keinesfalls zu entschuldigen. Es wurde offensichtlich gegen elementare GMP Regel (ID-Kontrolle, Reinigung, Untermischung...) verstoßen . Das genau aufzuklären ist Sache des Staatsanwaltes und eine erweiterte Schulung und Kontrolle der Apithekenmitarbeiter scheint mir auch erforderlich zu sein. Wenn wir nicht in der Lage sind elementare GMP Regeln in der Offizin umzusetzen , dann wird die Rezeptur|Defektur wohl aus der Apotheke verschwinden. Wollen wir das?

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Versagen des DAV

von Karl Friedrich Müller am 17.10.2019 um 7:49 Uhr

Im DAP wird heute die Abfüllung und die angebliche Unwirtschaftlichkeit der Fertigprodukte behandelt.
1. warum wird eine Abfüllung nicht wie eine normale Rezeptur behandelt und vergütet? Die derzeitige Berechnung ist ein alter Zopf
2. warum müssen KK keine Gefäße vergüten? Auch das ist nicht einzusehen. Ebenso ein alter Zopf aus grauer Urzeit, als man noch Gefäße reinigte.
Man hat versäumt, den Praxisbedarf anzupassen und eine angemessene Berechnung zu fordern.
Es kann nicht Sache von Apotheken sein, in ausbeuterischer Weise Dinge herzustellen, die fertig auf dem Markt sind. Rezepturen müssen TEURER sein als Fertigprodukte

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