Valsartan: Rohstoffe verunreinigt?

Nitrosamine: FDA veröffentlicht Liste mit 40 „sauberen“ Blutdrucksenkern

Stuttgart - 12.04.2019, 17:00 Uhr

Noch-FDA-Chef Scott
Gottlieb im Dezember 2018. Nach
nicht einmal zwei Jahren wird er noch in diesem Monat seinen Posten aufgeben. (Foto: picture alliance / ZUMA Press)

Noch-FDA-Chef Scott Gottlieb im Dezember 2018. Nach nicht einmal zwei Jahren wird er noch in diesem Monat seinen Posten aufgeben. (Foto: picture alliance / ZUMA Press)


Am Donnerstag der letzten Woche hat sich die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA erneut zum anhaltenden Sicherheitsproblem von mit Nitrosaminen verunreinigten Blutdrucksenkern der Wirkstoffgruppe der Sartane geäußert: Die FDA hat erstmals 40 Sartan-Präparate in einer Liste veröffentlicht, die keinerlei bekannte Nitrosamin-Verunreinigung enthalten sollen. Die Liste enthält aber auch Präparate, deren Bewertung noch gar nicht abgeschlossen ist. Gleichzeitig fordert die FDA Hersteller in einem Brief auf, ihre Rohstofflieferanten genau unter die Lupe zu nehmen. 

Seit dem Sommer 2018 sind aufgrund von wahrscheinlich krebserregenden Nitrosamin-Verunreinigungen weltweit Sartan-Präparate zurückgerufen worden. Dass dies zu Lieferproblemen führen würde, war schnell absehbar. Obwohl es noch viel zu tun gebe, mache die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA aber bedeutende Fortschritte darin, Patienten vor einer unnötigen Belastung durch die Nitrosamin-Verunreinigungen zu schützen, heißt es in einer Pressemitteilung vom 4. April 2019. 

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Noch mehr Nitrosamine

So hat die FDA erstmals eine Art „Positivliste“ veröffentlicht, in der 40 im Handel befindliche Präparate zu finden sind, die nachweislich frei von bekannten Nitrosamin-Verunreinigungen sein sollen – darunter Olmesartan-, Valsartan-, Candesartan- und Telmisartan-Präparate. Gleichzeitig finden sich in dieser Liste aber auch Präparate, die aktuell im Handel und für Patienten verfügbar sind, aber den Vermerk „TBD“ tragen, was bedeutet, dass die FDA ihre Bewertung zu diesen Präparaten noch nicht gänzlich abgeschlossen hat. Ist der Vermerk „TBD“ zusätzlich mit einem Sternchen gekennzeichnet, bedeutet dies, dass manche Chargen dieser Präparate Verunreinigungen oberhalb der akzeptierten Grenzwerte enthielten, jedoch bereits zurückgerufen wurden. Kanada stellt übrigens schon länger eine detailliertere Liste mit Mengenangaben zu den Verunreinigungen zur Verfügung.

Kontaminierte Rohstoffe: FDA schickt Briefe an Hersteller

Außerdem hat die FDA Sartan-Herstellern einen Brief geschrieben, in dem sie diese darüber informiert, was zur Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen während der Herstellung führen kann. Die FDA betont in dem Brief zudem, dass auch Rohmaterialien kontaminiert sein könnten – beispielsweise Lösemittel und Katalysatoren, vor allem wenn diese wiederverwendet werden.

Die Hersteller sollen sich deshalb darüber informieren, ob es sich bei ihren Rohstoffen um Materialien handelt, die bereits verwendet wurden – und zwar über die Angaben ihres Lieferanten hinaus. Die Hersteller sollen sicherstellen, dass ihre Rohstoffe frei von Nitrosaminen sind. Unter den Begriff „Rohstoff“ fallen laut FDA auch Zwischenprodukte, die im weiteren Prozess nicht gereinigt werden. Diese potenziellen Nitrosamin-Quellen können erklären, wie es zu Verunreinigungen bei Wirkstoffherstellern kam, deren Synthese eine Nitrosamin-Verunreinigung eigentlich ausschließt.

Weitere Engpässe drohen

Bereits am 12. März 2019 hatte die FDA ein neues Diovan-Generikum zugelassen. Der FDA zufolge wurde der Zulassungsantrag des indischen Herstellers Alkem Laboratories Limited beschleunigt bearbeitet, um den aktuellen Engpass an Valsartan-Präparaten zu beheben. Bereits am 12. März war der Pressemitteilung der FDA zu entnehmen gewesen, dass auch Losartan-Präparate in den USA rar sind. Man konnte mit weiteren Maßnahmen rechnen, um den Lieferengpässen zu begegnen.
Am 20. März 2019 verkündete die FDA schließlich, dass sie vorübergehend eine Verunreinigung in Höhe von 9,82 ppm statt 0,96 ppm NMBA in Losartan akzeptieren würde, um den Patienten den Zugang zu Losartan-Präparaten zu sichern – so lange, bis die Verunreinigung beseitigt werden könne.
NMBA war erst zu Beginn des Jahres als eine weitere Nitrosaminverunreinigung entdeckt worden: Nitroso-N-methyl-4-Aminobuttersäure (NMBA). Zunächst hatten im Sommer 2018 die wahrscheinlich krebserregenden Verunreinigungen N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und Diethylnitrosamin (NDEA) zu weltweiten Sartan-Rückrufen geführt.
Nach Schätzungen der FDA wird es circa sechs Monate dauern, bis die Hersteller den US-Markt wieder mit Losartan, frei von NMBA, versorgen können.

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Das sagt die FDA zu NMBA in Losartan

In ihrer neuesten Pressemitteilung zum Fall Valsartan geht die FDA erneut auf die drohenden Lieferengpässe ein: „Der Rückruf betroffener Präparate hat zu Engpässen geführt, seither arbeiten wir daran, diese zu beheben und ihnen vorzubeugen. Derzeit gibt es einen Engpass bei den Valsartan-Präparaten, und wir wissen, dass das bald auch bei anderen Präparaten so sein könnte.“ Mit diesen anderen Präparaten spricht die FDA wohl erneut vom drohenden Losartan-Engpass. Wissenschaftler haben laut FDA das Risiko einer erhöhten NMBA-Exposition in Höhe von 9,82 ppm evaluiert. Demnach solle sich das Krebsrisiko nicht bedeutend erhöhen, wenn die NMBA-Werte über sechs Monate in Mengen von 9,82 ppm aufgenommen werden – zumindest im Vergleich zu einer lebenslangen Exposition in Höhe von 0,96 ppm. Die FDA betont, wie wichtig es ist, seine Blutdruck-Therapie nicht abzusetzen oder zu unterbrechen. 

EDQM hat Test für NMBA entwickelt

Die europäische Arzneimittebehörde EMA hat noch keine offiziellen Grenzwerte für NMBA bekannt gegeben. Grundsätzlich ähneln sich die vorübergehenden Grenzwerte der beiden Arzneimittelbehörden aber. Am 3. April 2019 teilte auch das EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) mit, dass die OMCLs (Official Medicines Control Laboratories) kürzlich ihre erste Methode für den Test auf NMBA (Nitroso-N-methyl-4-Aminobuttersäure) veröffentlicht haben. Es handelt sich um eine LC-MS/MS-Methode, die vom Bayerischen OMCL am „Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit“ (LGL) entwickelt wurde. 



Diana Moll, Apothekerin, DAZ.online
redaktion@daz.online


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