Pharmazie

Welt-Osteoporosetag 2017

Romosozumab - Hoffnung für die Knochen, teuflisch fürs Herz?

20.10.2017, 07:00 Uhr

Morsche Knochen bei Osteoporose: Romosozumab baut den Knochen auf, hat offenbar aber kardiotoxische Wirkungen. (defpics / stock.adobe.com)

Wird der Knochen spröde, gibt es eigentlich zwei therapeutische Ansatzpunkte: Arzneimittel können den Knochenaufbau stimulieren oder den Knochenabbau hemmen – osteoanabol oder antiresorptiv wirken. Romosozumab schafft beides, die osteoanabole und die antiresorptive Strategie – mit einem völlig neuen Angriffspunkt: Sclerostin. Ein idealer Kandidat gegen Osteoporose? Klingt so, aber es zeigen sich auch schon graue Wolken am rosa Romosozumab-Himmel.

Erwartet Osteoporose-Patienten nach Bisphosphonaten, Teriparatid und Denosumab seit Langem wieder ein neues Arzneimittel? Bislang nur „vielleicht". Denn der potenzielle Kandidat Romosozumab hat die Hürden der Zulassung bislang noch nicht gemeistert. Amgen lässt seinen innovativen Hoffnungsträger bei Osteoporose derzeit in Phase-III-Untersuchungen bis auf die Knochen prüfen – und aufs Herz. Innovativ ist Romosozumab, weil der Antikörper einen völlig neuen, in der Behandlung der Osteoporose noch nicht genutzten Therapieansatz verfolgt. Wurde seither der Fokus der Osteoporose-Behandlung meist auf die Hemmung der Osteoklastenaktivität gelenkt, könnte sich der pharmakotherapeutische Ansatz bei Osteoporose mit Romosozumab um die Osteoblasten-aktivierende Option erweitern.

Sclerostin-Antikörper neuer Therapieansatz bei Osteoporose

Sclerostin ist das Zauberwort und der Angriffspunkt des humanisierten Antikörpers Romosozumab. Osteozyten sezernieren das Glycoprotein Sclerostin, das die Differenzierung knochenaufbauender Osteoblasten hemmt und die knochenabbauenden Osteoklasten aktiviert – genau das, was bei Osteoporose unerwünscht ist. Aufmerksam wurden Forscher auf Sclerostin durch Mäuse, denen dieses Glykoprotein fehlte und deren Knochenmasse höher war, als die von Sclerostin-positiven Nagern.

Sclerostin wurde zum Ziel der Forschung. Und in Zeiten, in denen Antikörper mit immer unaussprechlicheren Namen wie Pilze aus dem Boden schießen, entwickelten Amgen und UCB mit Romosozumab den ersten Sclerostin-Antikörper. Die Idee hinter dem innovativen Sclerostin-Antikörper ist, den Knochenaufbau aktiv zu fördern, indem Romosozumab die Proliferation und Aktivität der Osteoblasten durch Hemmung von Sclerostin fördert.

Auch Lilly widmet sich Sclerostin. Der Antikörper in der Pipeline des Bad Homburger Pharmakonzerns, Blosozumab, ist allerdings noch nicht so weit gediehen. Lilly änderte die Formulierung von Blosozumab im vergangenen Jahr nochmals, und der Antikörper fiel von der Phase-II wieder zurück in Phase-I.

Romosozumab wirkt bis auf die Knochen und wird aufs Herz geprüft

Als hoffnungsvoller Kandidat mutete Romosozumab deswegen an, da er bei über 7000 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose das Risiko einer Wirbelfraktur um 75 Prozent senkte. Wie wurde therapiert in dieser sogenannten FRAME-Studie (Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis)? Die Patientinnen erhielten Romosozumab oder Placebo für zwölf Monate – gefolgt von Denosumab für weitere zwölf Monate. Die Romosozumab-Patientinnen profitierten offensichtlich: 75 Prozent weniger Frakturen klingt in der Tat vielversprechend. Allerdings war die Euphorie nicht nachhaltig und wurde kurz darauf in ihre Schranken gewiesen. Denn in einer weiteren Studie ARCH (Active-Controlled Fracture Study in Postmenopausal Women with Osteoporosis at High Risk) erfuhr Romosozumab einen herben Rückschlag.

Head to head mit Alendronat überzeugte Romosozumab in ARCH auf den ersten Blick durchaus und schien die positiven Ergebnisse von FRAME zu bestätigen. Der Antikörper zeigte sich bei Wirbelkörper- und Hüftfrakturen dem Bisphosphonat überlegen. Die Patientinnen erhielten auch in dieser Phase-III-Studie entweder Romosozumab oder Alendronsäure in den ersten zwölf Monaten ihrer Osteoporosetherapie, gefolgt von einem weiteren Jahr, in dem alle Patientinnen Alendronsäure einnahmen. Zutage förderte ARCH allerdings nicht nur weniger Frakturen an Hüfte und Rücken, sondern auch Hinweise auf ein kardiotoxisches Potenzial von Romosozumab: Patientinnen mit Romosozumab erlitten häufiger ernsthafte kardiovaskuläre Komplikationen wie beispielsweise Ischämien als unter einer reinen Alendronat-Behandlung.

Erstaunlicherweise zeigte die FRAME-Studie keinerlei kardiologische Imbalance zwischen Romosozumab und Denosumab. Ob nun Alendronat potenziell kardioprotektiv ist oder es daran lag, dass die Patientinnen bei ARCH im Durchschnitt vier Jahre älter waren als bei FRAME, diskutieren die Wissenschaftler gerade.

Romosozumab ausgebremst

Das kardiotoxische Potenzial von Romosozumab hat dann die amerikanische Zulassungsbehörde veranlasst, den Osteoporose-Antikörper gegen Sclerostin erst einmal auszubremsen. Die FDA fordert weitere Daten, um das kardiovaskuläre Risiko von Romosozumab gegen den Nutzen des Antikörpers bei Osteoporose besser einzuschätzen. Amgen hatte bislang nur die Daten von FRAME bei der FDA eingereicht. Derzeit heißt es für Osteoporose-Patienten also immer noch warten und die etablierten Therapieoptionen mit Bisphosphonaten, Denosumab und Teriparatid auszuschöpfen.

Auch beim diesjährigen Pharmacon in Meran hatte Professor Manfred Schubert-Zsilavecz Romosozumab als vielversprechenden Pipeline-Kandidaten vorgestellt. Auch er zeigte sich skeptisch, wann Patienten mit dem Antikörper rechnen könnten. Gelinge es Amgen, die Sicherheitsbedenken auszuräumen, könne es 2018 mit der Zulassung klappen, schätzte der pharmazeutische Chemiker. Für europäische Osteoporose-Patienten dauert es wohl noch länger, da bei der EMA aktuell noch kein Antrag auf Zulassung von Romosozumab vorliegt.