Kein Unterschied – oder wirklich gleich?

Wenn die statistischen Tests jetzt zu dem Ergebnis kommen, dass sich kein Unterschied zwischen den beiden untersuchten Arzneimittel nachweisen lässt, kann das mehrere Gründe haben: Natürlich kann es sein, dass die beiden Mittel tatsächlich gleichwertig in der Wirksamkeit sind. Das gleiche statistische Ergebnis kann aber auch dadurch entstehen, dass der Unterschied zwischen den Therapieeffekten doch kleiner ist als angenommen und/oder die Ergebnisse zwischen den Patienten mehr streuen (aus welchem Grund auch immer). Das Ergebnis des statistischen Tests gibt dann keine Sicherheit, dass das neue Mittel in Wirklichkeit nicht doch weniger wirksam ist als das Vergleichspräparat. Die Umstände der Studie haben dann nur dazu geführt, dass der in Wirklichkeit vorhandene Unterschied nur nicht nachgewiesen werden konnte.

Welche der beiden möglichen Ursachen für das Ergebnis zutrifft, lässt sich häufig nicht sicher beantworten. Diese Problematik wird dann noch verschärft, wenn für die Studie überhaupt gar keine Fallzahl-Berechnung durchgeführt wurde und man im Vorfeld nicht sicher sein kann, dass vorhandene Unterschiede überhaupt gefunden würden. 

Für einen zuverlässigen Nachweis der Gleichwertigkeit braucht man deshalb in der Regel eine so genannte „Nicht-Unterlegenheits-Studie“ (non-inferiority trial). Eine solche Studie ist explizit dafür ausgelegt nachzuweisen, dass ein neues Arzneimittel zumindest nicht schlechter wirkt als die Vergleichsmedikation.

Die beschriebenen Probleme bei den Überlegenheitsstudien lassen leicht nachvollziehen, dass für Nicht-Unterlegenheitsstudien meist mehr Teilnehmer erforderlich sind. Denn nur dann kann in der Studie ein vorhandender Unterschied auch tatsächlich erkannt werden. Vor Studienbeginn wird außerdem eine Nicht-Unterlegenheits-Grenze definiert: Sie beschreibt den maximalen Unterschied zwischen dem neuen Arzneimittel und der Standardtherapie, den man für eine therapeutische Gleichwertigkeit noch akzeptieren würde. In der Auswertung der Studie wird die Nicht-Unterlegenheit dann auf der Basis der entsprechenden Konfidenzintervalle (Vertrauensbereiche) beurteilt.

Allerdings ist bei dieser Auswertung auch noch der Umgang mit möglichen Studienabbrechern zu beachten: Bei einer Überlegenheitsstudie sollten die Patienten in der Gruppe ausgewertet werden, der sie ursprünglich zugeordnet waren („intention-to-treat-Analyse“). Abweichungen vom Studienprotokoll verwischen allerdings mögliche Unterschiede zwischen den Gruppen. Bei einer Überlegenheitsstudie ist die intention-to-treat-Analyse deshalb in der Regel die konservativere Auswertestrategie. Bei einer Nicht-Unterlegenheits-Studie hat das allerdings genau den gegenteiligen Effekt. Deshalb ist zusätzlich eine per-protocol-Analyse sinnvoll, bei der nur die Teilnehmer ausgewertet werden, die sich an die Regeln der Studie gehalten haben. Im Idealfall sollten die beiden Analysen nicht zu unterschiedlichen Ergebnissen im Hinblick auf Nicht-Unterlegenheit führen.

Was heißt das jetzt genau? Dazu ein Beispiel: Bei einer Nicht-Unterlegenheitsstudie wird das Ansprechen auf eine neue Behandlung mit einem neuen HIV-Mittel mit der bisherigen Standardtherapie verglichen. Als Nicht-Unterlegenheitsgrenze haben die Forscher vorab eine Differenz von 12 Prozentpunkten festgelegt. Bei der Auswertung betrug die Differenz in der intention-to-treat-Auswertung 2,0 Prozentpunkte (95%-Konfidenzintervall -0,7%-4,7%), in der per-protocol-Auswertung 0,8 Prozentpunkte (95%-Konfidenzintervall -1·0%-2,5%). Da sich in beiden Fällen das Konfidenzintervall vollständig unterhalb der Nicht-Unterlegenheitsgrenze befindet, kann man von Nicht-Unterlegenheit ausgehen.