Arzneimittel und Therapie

„Es bleiben zu viele Fragen offen!“

Ein Gastkommentar zur Thromboembolieprophylaxe mit NOAK bei Krebspatienten

Venöse Thromboembolien (VTE) zählen zu den häufigsten Komplikationen bei Krebspatienten. Dies gilt nicht für alle Tumorarten in gleichem Ausmaß, sondern wird auch durch das Stadium der Erkrankung und die Art der onkologischen Therapie wesentlich mit­bestimmt. Die höchsten Prozentzahlen werden für die bösartigen Tumore der Bauchspeicheldrüse und der Lunge angegeben, aber auch Patienten mit Eierstock-, Magen- und Darmkrebs oder Leukämie haben ein deutlich erhöhtes Thrombose­risiko. Das allgemeine Risiko von Tumorpatienten für eine Thrombose ist daher im Vergleich zu Patienten ohne maligne Tumorerkrankung etwa um das Vier- bis Siebenfache erhöht.

Bisher keine Empfehlungen für Routineprophylaxe

Der Zusammenhang zwischen Tumorerkrankung und Thromboembolien ist nicht zufällig: Malignome sondern Substanzen ab, die die Blutgerinnung aktivieren und auf diese Weise das Thromboserisiko erhöhen. Außerdem kann die Krebstherapie selbst die Neigung zu Blutgerinnseln erhöhen, wie z. B. Chemotherapie und andere aggressive Therapiearten. Deshalb ist eine Thromboseprophylaxe mit niedrig dosierten Antikoagulanzien, auch bei ambulanten Patienten, naheliegend. Dies wurde in den letzten Jahrzehnten mit nieder­molekularen Heparin-Präparaten in vielen Studien untersucht, jedoch konnte kein überzeugendes Nutzen-/Risikoprofil gezeigt werden, aus dem die Empfehlung einer routine­mäßig durchzuführenden Prophylaxe bei Tumorpatienten abgeleitet werden kann. Die Patientenpopulationen waren zu unterschiedlich, und einige Studien hatten deutliche methodische Schwächen. Deshalb wurden die Ergebnisse der beiden neuesten Studien mit großer Spannung erwartet, die den Stellenwert einer Thromboembolieprophylaxe mit zwei verschiedenen nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) im Vergleich zu Placebo untersuchten. In der AVERT-Studie war Apixaban [1] und in der CASSINI-Studie Rivaroxaban [2] die Prüfsubstanz (s. S. 36). In beiden Studien wurden Patienten mit einem höheren VTE-Risiko eingeschlossen, was durch einen mittlerweile für Tumorpatienten validierten Score ermittelt wurde. Dieser sogenannte Khorana-Score berücksichtigt besondere Parameter von Tumorerkrankungen und erlaubt eine Iden­tifizierung von Tumorpatienten, die ein hohes oder erhöhtes VTE-Risiko haben (s. Kasten „Bestimmung des Thromboembolie­risikos“ auf S. 36). Auf der Basis der berechneten Zugehörigkeit zu einer Risikogruppe lassen sich Entscheidungen für oder gegen eine Thromboseprophylaxe wesentlich leichter treffen.

Foto: C. Schüßler - stock.adobe.com

Studien sind sehr verschieden

Obwohl nur Patienten mit einem Score von mindestens zwei Punkten (hohes und sehr hohes VTE-Risiko) in die beiden Studien AVERT und CASSINI eingeschlossen wurden, gab es deut­liche Unterschiede zwischen den Patientenpopulationen, dem Studiendesign und der statistischen Auswertung, so dass die unterschiedlichen Ergebnisse von AVERT und CASSINI ihren Ursprung vermutlich mehr hierin als durch die beiden verwendeten oralen Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban bzw. Rivaroxaban haben.

Patienten mit Magen- oder Pankreaskarzinom haben mit jeweils zwei Punkten im Khorana-Score ein besonders hohes VTE-Risiko. Beide Tumorarten waren in CASSINI mit insgesamt 54% wesentlich häufiger vertreten als in AVERT. Wegen unterschiedlicher Versorgungsstrukturen in verschiedenen Ländern spielen auch geografische Einflüsse bei multizentri­schen Studien eine wichtige Rolle. Apixaban wurde nur in Kanada untersucht, wogegen elf Länder an der CASSINI-Studie mit Riva­roxaban teilgenommen haben. Als wichtiger klinischer Unterschied ist noch zu erwähnen, dass alle Patienten in CASSINI vor Studieneinschluss mittels Kompressionsultraschall hinsichtlich asymptomatischer Beinvenenthrombosen untersucht und 4,5% der Patienten mit objektiv nachgewiesener Thrombose ausgeschlossen und einer entsprechenden Behandlung zugeführt wurden. Das heißt, die Thrombosen in CASSINI sind alle erst nach Einschluss in die Studie entstanden, während eine unbekannte Anzahl von Patienten mit präexistenten klinisch stummen Thrombosen in der Auswertung von AVERT enthalten sind. Als weiterer Unterschied ist zu nennen, dass die Endpunktauswertung in CASSINI auf einer klassischen Intent-to-Treat-Analyse (ITT) beruht, d. h. alle randomisierten Patienten wurden ausgewertet einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation bekommen haben. Die statistische Aus­wertung von AVERT beruht auf einer modifizierten ITT-Analyse aller randomisierter Patienten, die mindestens einmal Studienmedikation bekommen haben mussten. Die Unterschiede zwischen den beiden Studien sind in der Tabelle nochmals zusammengefasst.

Tabelle: Methodische Unterschiede zwischen AVERT und CASSINI
AVERT
CASSINI
Prüfsubstanz
Apixaban
Rivaroxaban
Häufigste Tumorarten
gynäkologisch 26%
Lymphome 24%
Pankreas 15%
Pankreas 33%
Magen/Speiseröhre 21%
Lunge 16%
Geografie
nur Kanada
elf Länder
Studiendesign
Kompressionsultraschall; Untersuchung beider Beine nur nach sechs Monaten
Kompressionsultraschall; Screening beider Beine zu Studienbeginn und nach zwei, vier und sechs Monaten
Statistik
modifizierte Intent-to-Treat-Auswertung
Intent-to-Treat-Auswertung

Nivellierung der Ergebnisse durch gepoolte Analyse

Hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit waren die Ergebnisse der einzelnen Studien unterschiedlich. In der konventionellen ITT-Analyse von CASSINI gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Rivaroxaban und Placebo für das Auftreten venöser Thromboembolien und schwerer Blutungsereignisse. In der sogenannten Per-Protokoll-Analyse konnte jedoch die VTE-Rate durch Rivaroxaban signifikant reduziert werden. In der ITT-Analyse von AVERT wurden die VTE-Ereignisse durch Apixaban signifikant gesenkt, was aber mit einem signifikant höheren Risiko schwerer Blutungen einherging.

Beide Studien wurden in derselben Ausgabe des New England Journal of Medicine publiziert und in einem gemeisamen Editorial von G. Agnelli gewürdigt [3]. In diesem Editorial wurde eine gepoolte Analyse beider Studien vorgenommen, die dann im Vergleich zu Placebo sowohl in der ITT- als auch in der Per-Protokoll-Analyse eine signifikante Verringerung der Raten venöser Thromboembolien mit einer niedrigen Rate schwerer Blutungen für die mit NOAK oder Placebo behandelten Patienten zeigte.

Fazit für die Praxis

  • Die Frage, ob eine venöse Thromboembolieprophylaxe mit Apixaban oder Rivaroxaban für ambulant behandelte Tumorpatienten generell empfohlen werden kann, ist aufgrund der beiden Studien AVERT und CASSINI sicherlich noch nicht generell zu beantworten.
  • Die Studien unterscheiden sich nicht nur durch die beiden Prüfmedikationen Apixaban und Rivaroxaban, sondern vielmehr hinsichtlich Studiendesign, verschiedener Patientenpopulationen und Art der statistischen Auswertung.
  • Auch wenn eine gepoolte Analyse beider Studien zu einem günstigeren Ergebnis führt als in den einzelnen Studien gezeigt wurde, bleiben zu viele Fragen offen.
  • Die methodischen Unterschiede zwischen AVERT und CASSINI sind zu groß, um derzeit allgemeine Empfehlungen zu erlauben.
  • Obwohl in beiden Studien der sogenannte Khorana-Score zur Abschätzung des Thromboserisikos verwendet wurde, stellt sich die Frage, ob dieser Score alle Risikokomponenten für die Entstehung von VTE bei Krebspatienten ausreichend erfasst, denn Art der Tumortherapie und Krankheitsstadium werden hierdurch nicht berücksichtigt.
  • Es gibt also noch Potenzial, den Stellenwert von NOAK zur VTE-Prophylaxe für Krebspatienten weiter zu erforschen. |

Quelle

[1] Carrier M et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):711-719

[2] Khorana AA et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):720-728

[3] Agnelli G. Direct Oral Anticoagulants for Thromboprophylaxis in Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med 2019;380(8):781-783

Autorin

Prof. Dr. Sylvia Haas, ehemalige Direktorin der Hämostase- und Thrombose-Forschungsgruppe am Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung der Technischen Universität München

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