Arzneimittel und Therapie

GLP-1-Rezeptoragonisten im Aufwind

Auch Dulaglutid überzeugt mit protektiven Effekten

Liraglutid, Semaglutid, Albiglutid – und nun auch Dulaglutid. Die Liste der GLP-1-Rezeptoragonisten, die in kardiovaskulären Endpunktstudien punkten konnten, wird immer länger. Die Inkretin-Mimetika schützen Patienten mit Typ-2-Diabetes vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen und teilweise auch vor Nierenschäden.

Dulaglutid (Trulicity®) zählt zu den Glucagon-like-Peptid-1(GLP-1)-Rezeptoragonisten. Das Inkretin GLP-1, welches bei Diabetespatienten bei der Nahrungsaufnahme vermindert aus dem Dünndarm freigesetzt wird, stimuliert Glucose-abhängig die Insulin-Sekretion und vermindert den Appetit. Das physiologische Hormon hat eine sehr kurze Wirkdauer. Daher wurden Inkretin-Mimetika entwickelt, die wie das körpereigene Hormon an den GLP‑1-Rezeptor binden, aber länger wirken und therapeutisch einsetzbar sind. Derzeit sind in Deutschland vier GLP‑1-Rezeptoragonisten auf dem Markt (s. Tabelle). Dulaglutid ist seit 2015 erhältlich. Zugelassen ist der GLP-1-Rezeptoragonist zur Behandlung des Typ-2-Diabetes als Monotherapie, wenn durch Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erzielt werden kann und Metformin kontraindiziert ist, oder als Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln. Das Peptid-Arzneimittel wird einmal wöchentlich subcutan (s. c.) injiziert.

Schutz für Herz und Gefäße ...

In der randomisierten, doppelblinden Endpunktstudie REWIND (Resear­ching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) wurden 9901 Patienten mit Typ-2-Diabetes hinsichtlich des kardiovaskulären und nierenprotektiven Schutzes von Dulaglutid untersucht. Die Studienteilnehmer hatten entweder ein vorheriges kardiovaskuläres Ereignis (31,5%) oder ein erhöhtes Risiko. Sie waren bei Studienbeginn im Schnitt 66 Jahre alt.

Die Hälfte von ihnen erhielt einmal wöchentlich Dulaglutid (1,5 mg s. c.), die Kontrollgruppe ein Placebo.

Primärer kombinierter Endpunkt war das Auftreten eines kardiovaskulären Todes, eines nichttödlichen Herzinfarkts oder Schlaganfalls. Während des medianen Beobachtungszeitraums von 5,4 Jahren trat der primäre Endpunkt in der Interventionsgruppe bei 12% der Patienten ein (Inzidenzrate 2,4 pro 100 Personenjahre), in der Placebogruppe bei 13,4% (Inzidenzrate 2,7 pro 100 Personenjahre). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war signifikant (Hazard Ratio [HR] 0,88; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,79 bis 0,99). Ein statistisch signifikanter Vorteil in der Gesamtsterblichkeit zugunsten von Dulaglutid konnte jedoch nicht gezeigt werden.

Tab.: Protektive Effekte von GLP-1-Rezeptoragonisten
GLP-1-Rezeptor-Agonist
Handels-name
Dosierung
Reduktion des kardiovaskulären Risikos
Reduktion des Risikos für Nierenschäden/Makroalbumin-urie
Albiglutid*
Eperzan®
1 × wöchentlich s.c.
+
Dulaglutid
Trulicity®
1 × wöchentlich s.c.
+
+
Exenatid kurzwirksam
Byetta®
2 × täglich s.c.
Exenatid langwirksam
Bydureon®
1 × wöchentlich s.c.
Liraglutid
Victoza®
1 × täglich s.c.
+
+
Lixisenatid*
Lyxumia®
1 × täglich s.c.
+
Semaglutid*
Ozempic®
1 × wöchentlich s.c.
+
+

* in Deutschland nicht erhältlich

... und Nieren

In einer explorativen Analyse der Studie wurde außerdem deutlich, dass Dulaglutid nierenprotektive Eigenschaften besitzt. Als kombinierter Endpunkt war hier das erste Auftreten einer Makroalbuminurie, ein anhaltender Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um ≥ 30% oder die Durchführung einer Nierenersatztherapie definiert. Eines dieser Ereignisse trat in der Interventionsgruppe bei 17,1% der Teilnehmer ein, in der Placebogruppe bei 19,6% (HR 0,85; 95%-KI 0,77 bis 0,93).

Neben den positiven Effekten traten jedoch sehr häufig gastrointestinale Nebenwirkungen auf. In der Dulaglutid-Gruppe litt knapp die Hälfte der Probanden (47,4%) darunter; in der Placebogruppe waren es 34,1%.

In Einzelfallberichten und Beobachtungsstudien war in der Vergangenheit über eine Häufung von Pankreatitiden, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinomen berichtet worden. Dieser Zusammenhang konnte in randomisierten kontrollierten klinischen Studien bisher jedoch nicht bestätigt werden. Auch die Ergebnisse der REWIND-Studie liefern keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko.

Insgesamt erweist sich die Substanzklasse der GLP-1-Rezeptoragonisten somit als sehr vielversprechend: Für vier Substanzen liegen positive Ergebnisse aus kardiovaskulären Endpunktstudien vor (s. Tabelle). |

Literatur

Fachinformation Trulicity® (Dulaglutid), Stand Februar 2019.

Gerstein HC et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2019;394(10193):121-130

Gerstein HC et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2019;394(10193):131-138

Hernandez AF et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2018;392(10157):1519-1529

Marso SP et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375(4):311-322

Marso SP et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375:375(19):1834-1844

Mutschler E et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen. 10. Auflage. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH; 2013

Sönnichsen A. GLP-1-Rezeptoragonisten neues Wundermittel zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2? Z Allg Med 2018;94(2)

Apothekerin Dr. Martina Wegener

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