Schwerpunkt Mikrobiom

Wohngemeinschaft Haut

Mikrobiomforschung in der Dermatologie

Foto: Science Photo Library/Wojcicki, Andrzej
Von Claudia Bruhn | Jeder Mensch beherbergt ungefähr so viele Mikroorganismen, wie er Körperzellen besitzt. Etwa 38 Billionen Bakterien besiedeln nicht nur Darm und Haut, sondern viele weitere innere und äußere Körperflächen. Ihre hohe Diversität konnte erst durch die Einführung molekularbiologischer Methoden gezeigt werden. Daraus eröffnen sich bislang ungeahnte Möglichkeiten für die Behandlung von Krankheiten, speziell auch der Haut.

Bis 2016 hat man angenommen, dass die Zahl der Bakterienzellen bis zu zehnmal größer ist als die der Humanzellen. Nach einer Revision der Daten durch eine israelisch-kanadische Arbeitsgruppe geht man nun von einer etwa gleichen Anzahl aus: Danach beherbergt der „Referenz-Mann“, also ein männliches Individuum zwischen 20 und 30 Jahren mit einer Körpergröße von 1,70 m und einem Gewicht von 70 kg, rund 38 Billionen Bakterienzellen mit einem Gewicht von ca. 0,2 Kilogramm. Die Zahl seiner Körperzellen wird auf 30 Billionen geschätzt.

Interessant sind auch die für diese Publikation ermittelten Anteile der einzelnen Zellarten: 84% der menschlichen Zellen sind Erythrozyten und 4,9% Thrombozyten, während die Zahl der Hautfibroblasten nur 0,1% und die der Epidermiszellen 0,5% beträgt. Auf Muskelzellen entfallen sogar nur 0,001%, der Anteil der Knochenmarkszellen liegt bei 2,5% [1].

Ein Kommen und Gehen

Die Zahl der mikrobiellen Mitbewohner ist keine feststehende Größe; sie unterliegt großen intra- und interindividuellen Schwankungen. So kann ein Gang zur Toilette oder eine Antibiotika-Behandlung die Bakterienzahl innerhalb kurzer Zeit stark reduzieren. Anzahl und Diversität der Mikroorganismen variieren mit dem Alter und zwischen den Geschlechtern. Bei der „Referenz-Frau“ (1,63 m, 60 kg) stuft man das Verhältnis von Bakterien- zu Körperzellen mit 2,2 aktuell höher ein, wobei die Anzahl der Körperzellen niedriger, die der Bakterienzellen etwas höher als beim Mann geschätzt wird (21 × 1012 zu 44 × 1012 [1]). Nach Angaben des humanen Mikrobiom-­Projekts sind weniger als ein Prozent der den Menschen besiedelnden Mikroorganismen pathogen.

Entwicklung und Eigenschaften des Hautmikrobioms

Stand im Beitrag auf Seite 38 das Mikrobiom des Darms im Mittelpunkt, so befasst sich dieser Beitrag mit dem Hautmikrobiom. Die mikrobielle Besiedlung der menschlichen Haut beginnt mit der Geburt. Die im Uterus sterile Körperoberfläche des Kindes wird rasch von Mikroorganismen kolonisiert, zunächst von denen der Mutter. Dabei spielt die Art der Entbindung eine Rolle. Das initiale Hautmikrobiom spontan geborener Babys ähnelt der Mikrobiota der mütterlichen Vaginalschleimhaut, während auf der Hautoberfläche per Kaiserschnitt geborener Kinder zunächst die Keime des Hautmikrobioms der Mutter vorherrschen. Bis zum Ende des ersten Lebensjahres nimmt die bakterielle Diversität stark zu. Im Alter zwischen einem Jahr und 18 Monaten ähnelt das Hautmikrobiom eines Kindes bereits dem eines Erwachsenen [3, 4, 5].

Kommt es zu einer Hautverletzung, gelangen Bakterien aus tieferen Schichten des Stratum corneum an die Oberfläche. Auf der verletzten Stelle bildet sich eine neue Hautflora, die als das „Ur-Mikrobiom“ dieses Individuums betrachtet wird. Auch in tieferen Hautschichten wie der Dermis und dem subkutanen Fettgewebe lassen sich Bakterien nachweisen [5]. Die hautbewohnenden Bakterien sind in der Lage, die Immunantwort der Haut zu modulieren. Als mögliche Mechanismen wurden Wechselwirkungen mit T-Zellen und dendritischen Zellen identifiziert [6].

Foto: Science Photo Library / Science Pictures Ltd
Das Hautmikrobiombesitzt eine wichtige Funktion für die Gesunderhaltung der Haut. Seine Erforschung ist sehr spannend, aber auch komplex. Ergebnisse dieser Untersuchungen können die Möglichkeiten der Diagnostik und Therapie von Hautkrankheiten erweitern.

Biogeografische, interindividuelle und zeitabhängige Unterschiede

Das Hautmikrobiom weist zum Teil beträchtliche intra- und interindividuelle Unterschiede auf. Intraindividuelle (biogeografische) Unterschiede gesunder Haut hängen im Wesentlichen von der Aktivität der Talg- und Schweißdrüsen und dem daraus resultierenden Feuchtigkeits- und Sebumgehalt ab. Zusätzlich haben die Hautdicke und das Vorhandensein von Falten und Haarfollikeln einen Einfluss. Auf talgdrüsenreicher Haut wie Gesicht und Rücken sind lipophile Bakterien (z. B. Propionibakterien) am häufigsten anzutreffen. In diesen Regionen findet auch hauptsächlich die Synthese antimikrobieller Peptide wie Cathelicidine und Defensine statt.

Auch die Bakteriendichte schwankt erheblich. So lassen sich in feuchten Hautarealen wie Achselhöhlen oder Zehenzwischenräumen auf einem Quadratzentimeter Haut bis zu zehn Millionen Bakterien finden. Dagegen beherbergen trockene Hautstellen am Rumpf oder am Unterarm nur etwa 100 Mikroorganismen pro cm2. Interindividuelle Unterschiede sind insbesondere durch Faktoren wie ethnische Zugehörigkeit, Ernährung, Gebrauch von Kosmetika oder Desinfektionsmitteln sowie Haustierhaltung determiniert. Auch Tages- und Jahreszeit haben einen Einfluss auf die Zusammensetzung des Hautmikrobioms.

Interessant ist der Befund, dass interindividuelle Unterschiede viel geringer ausfallen können als intraindividuelle Variationen, das heißt: Die Bakterienzusammensetzung beispielsweise der Fußsohlen ähnelt sich bei zwei Menschen viel stärker als die Flora zweier verschiedene Hautareale desselben Individuums [2 – 5, 8]. Die Autoren einer Publikation in der Fachzeitschrift Science brachten diese Erkenntnisse wie folgt auf den Punkt: Obwohl der Unterarm eines Menschen nur wenige Zentimeter von den Achselhöhlen entfernt liegt, sind diese beiden Nischen aus ökologischer Sicht so verschieden wie Regenwald und Wüste [8]. Die hohe Variabilität wird dann zum Problem, wenn Studienergebnisse, beispielsweise zum Einfluss von Arzneistoffen auf das Hautmikrobiom, miteinander verglichen werden sollen. Wissenschaftler fordern deshalb für derartige Untersuchungen die Definition von Mindeststandards [4].

Moderne Methoden zur Bestimmung des Hautmikrobioms

Die herkömmlichen Methoden zur Bestimmung der Haut­flora wie Abstrich, Stripping oder Biopsie mit anschließender Kultivierung auf Nährmedien lieferten nur ein sehr eingeschränktes Abbild, da sich weniger als ein Prozent der Mikroorganismen damit nachweisen lässt. Ein großer Fortschritt war daher die Einführung molekularbiologischer Techniken, die sehr differenzierte Einblicke in das Haut­mikrobiom ermöglicht haben. Als Standardmethode hat sich die Sequenzierung von 16S ribosomaler RNA (rRNA) etabliert. Mithilfe dieser Technik wurden auch Analysen des kompletten Mikrobioms gesunder Humanhaut vorgenommen. Dabei fand man bis zu 22 verschiedene Bakterienstämme, von denen sich jedoch die meisten den Stämmen Actinobacteria (z. B. Propioni- und Corynebakterien), Firmicutes (z. B. Staphylokokken), Proteobacteria und Bacteroidetes zuordnen lassen [7, 8]. Eine Übersicht über die Verteilung verschiedener Spezies in Abhängigkeit vom Hautzustand (talgreich, trocken oder feucht) gibt Tabelle 1.

Tab. 1: Zusammensetzung des Hautmikrobioms nach Hauttyp [7]
Hauttyp
normales Mikrobiom (häufigste Bakterienspezies)
talgreich
Propionibacteria spp.
Corynebacteria spp.
andere Actinobacteriales spp.
Staphylococci spp.
feucht
Corynebacteria spp.
Staphylococci spp.
β- und γ-Proteobacteria
trocken
β-Proteobacteria
Corynebacteria spp.
Flavobacteriales

Mikrobielle Unterschiede zwischen gesunder und kranker Haut

Das Hautmikrobiom besitzt eine wichtige Funktion für die Gesunderhaltung der Haut. Dysbalancen können zur Pathogenese von Hauterkrankungen beitragen, konstatierte Prof. Dr. med. Regine Gläser, Universitäts-Hautklinik Kiel, auf der Jahrestagung 2017 der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) in Berlin. In den letzten Jahren sind zahlreiche Studien zu dieser Thematik durchgeführt worden. Viele Untersuchungen befassten sich mit Veränderungen der Hautflora bei Patienten mit atopischer Dermatitis.

Beispielsweise wurde in einer Studie gezeigt, dass antimikrobielle Peptide wie Cathelicidine und die Defensine B2 und B3 bei Patienten mit atopischer Dermatitis reduziert sind [10].

Bei vielen Patienten mit atopischer Dermatitis finden sich in den Läsionen hohe Konzentrationen an Staphylococcus aureus, der Toxine bilden kann. Diese wirken als „Superantigene“, rufen Entzündungen hervor und schwächen dadurch die Hautbarriere. Staphylococcus epidermidis, ein dominanter Bewohner gesunder Haut, besitzt die Fähigkeit, Staphylococcus aureus in seinem Wachstum zu hemmen. Eine Kolonisation mit Staphylococcus epidermidis und S. cohnii im ersten Lebensjahr konnte Kinder vor der Entwicklung einer atopischen Dermatitis schützen [10]. Es wurde zudem berichtet, dass die bakterielle Diversität in den Läsionen der atopischen Haut während einer Exazerbation rapide abnahm. Nach erfolgreicher Behandlung normalisierte sie sich wieder [11]. Autoren verweisen jedoch darauf, dass es nicht ausreicht, die vorhandenen Keime zu identifizieren; Vielmehr müsste mithilfe funktioneller Analysen ihr Zusammenwirken untersucht werden [5, 11].

Neuer Therapieansatz: Stärkung des Hautmikrobioms

Bei infektiösen und entzündlichen Hautläsionen kommen häufig Antibiotika und Antiseptika zum Einsatz. Ihr Nachteil besteht darin, dass sie auch nicht-pathogene Keime der Haut reduzieren. Ein neuer Therapieansatz zielt auf eine Unterstützung der gesunden Hautflora ab [9]. Viele Studien zu dieser Thematik fokussieren auf die atopische Dermatitis. Es konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit Antibiotika und Antiseptika zwar die Kolonisation mit S. aureus vermindert, jedoch die mikrobielle Zusammensetzung insgesamt nicht verbessern kann. Durch Glucocorticoide oder Calcineurin-Inhibitoren war dies jedoch möglich [5, 12]. In einigen Untersuchungen genügte bereits die konsequente Anwendung von Basispflegeprodukten. So wurden beispielsweise 49 Patienten mit atopischer Dermatitis vor und nach einer 84-tägigen Pflegetherapie klinisch evaluiert und zusätzlich mittels 16S tRNA-Sequenzierung ihr Hautmikrobiom bestimmt. Bei 72% von ihnen entsprach die Zusammensetzung des Mikrobioms in den Läsionen der atopischen Haut nach der Basispflege der nicht-läsionalen Haut [13].

Mikrobiom-Spende und funktionelle Textilien

Eine bisher nur im Tiermodell erprobte Möglichkeit zur Verbesserung des Hautmikrobioms ist die Spende von gesunder Flora. In einem Mausmodell zur atopischen Dermatitis spendeten gesunde Freiwillige gramnegative Bakterien (Roseomonas mucosa), wodurch es gelang, das Wachstum von S. aureus zu reduzieren, die Barrierefunktion zu verbessern und das angeborene Immunsystem zu aktivieren [14]. Auch mit beschichteten Textilien konnten interessante Ergebnisse erzielt werden. So brachte beispielsweise das nächtliche Tragen eines Chitosan-beschichteten Schlafanzugs über acht Wochen eine Verbesserung der Symptome einer atopischen Dermatitis und eine Reduktion der Besiedlung mit Koagulase-­negativen Staphylokokken. In einer anderen Studie trugen erwachsene Patienten mit atopischer Dermatitis nachts über drei Tage Zinkoxid-beschichtete Textilien. Dies führte zu einer Reduktion der Symptome, zu weniger Juckreiz und einer Verbesserung der Schlafqualität. Silber-beschichtete Textilien konnten die S.-aureus-Keimzahl auf der Haut reduzieren [15 – 17].

Basispflege mit Bakterien

Einen interessanten Ansatz stellt die Applikation von Mikrobiom-stabilisierenden Mikroorganismen auf die Haut dar – analog zu den als Arzneimittel oder Nahrungsergänzung systemisch verabreichten Probiotika zur Verbesserung der Darmflora. In verschiedenen Industrie-abhängigen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Basispflegecremes, die mit Extrakten des Gram-negativen Bakteriums Vitreoscilla filiformis angereichert sind, einen positiven Einfluss auf das Hautmikrobiom besitzen und bei Patienten mit einer atopischen Dermatitis zu einer Symptomlinderung führen können. Dieses Bakterium lebt beispielsweise in schwefelhaltigen Thermalquellen, deren Wasser traditionell bei dermatologischen Erkrankungen angewendet wird. Der genaue Wirkmechanismus, der zur Verbesserung der Symptome einer atopischen Dermatitis durch die Vitreoscilla-filiformis-haltige Basispflege führt, ist noch nicht abschließend geklärt. Man vermutet untere anderem, dass der Extrakt Entzündungsprozessen entgegenwirken und die Wundheilung fördern kann [18 – 20].

Modulation des Hautmikrobioms bei Acne vulgaris

Auch in der Aknetherapie werden neue Behandlungsansätze auf Basis der Erkenntnisse über das Hautmikrobiom diskutiert. Schon seit langem bekannt ist die Mitwirkung von Propionibacterium acnes in der Pathogenese der Akne. Bei schwereren Akneformen werden daher Antibiotika wie Doxycyclin und Minocyclin topisch bzw. systemisch eingesetzt. Eine Arbeitsgruppe an der Universitätshautklinik in Magdeburg hat in einer Pilotstudie bei 14 Patienten mit leichter Akne (Leeds-Score 1,5 bis 4,0) lokale Mikrobiota-Zubereitungen getestet. Nach fünf Wochen Therapiedauer mit zweimal täglicher Applikation hochdosierter Bakterienpopulationen auf dem gesamten Gesicht kam es bei keinem der Probanden zu einem Aufblühen der Akne-Effloreszenzen. Sie gaben zudem aus subjektiver Sicht eine gute Verträglichkeit und eine klinische Besserung an. Wegen der kurzen Studienzeit und geringen Patientenzahl konnte weder eine statistisch gesicherte Abnahme noch eine Zunahme der Anzahl an Effloreszenzen festgestellt werden. In einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie über 16 Wochen wird diese potenzielle Therapieoption gegenwärtig weiter untersucht [21]. |

Literatur

 [1] Sender R et al. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the Body. PLoS Biol 2016;14(8):e1002533, doi:10.1371/journal.pbio.1002533

 [2] Leyden J et al. Skin microflora. J Invest Dermatol 1987:65-72

 [3] Baviera G et al. Microbiota in healthy skin and in atopic eczema. Biomed Res Int 2014;436921, online publiziert am 13. Juli 2014, DOI: 10.1155/2014/436921

 [4] Kong HH et al. Performing skin microbiome research: A method to the madness. J Invest Dermatol 2017;137(3):561-568, DOI: 10.1016/j.jid.2016.10.033

 [5] Wollina U Microbiome in atopic dermatitis. Clin Cosmet Investig Dermatol 2017;10:51-56, DOI: 10.2147/CCID.S130013

 [6] Naik S et al. Commensal-dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature 2015;520(7545):104-108, doi:10.1038/nature14052

 [7] Costello EK et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science 2009;326(5960):1694-1697, DOI:10.1126/science.1177486

 [8] Grice EA et al. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science 2009;324(5931):1190-1192, DOI:10.1126/science.1171700

 [9] D’Auria E et al. Atopic dermatitis: recent insights on pathogenesis and novel therapeutic target. Asian Pac J Allery Immunol 2016;34:98-104

[10] Kennedy EA et al. Skin microbiome before development of atopic dermatitis: early colonization with commensal staphylococci at 2 months is associated with a lower risk of atopic dermatitis at 1 year. J Allergy Clin Immunol 2017;139(1):166-172

[11] H. Kong et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Research 2012, 22(5):850-859

[12] Gonzalez ME et al. Cutaneous microbiome effects of fluticasone propionate cream and adjunctive bleach baths in childhood atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2016;75(3):481-493

[13] Flores GE et al. Microbiome of affected and unaffected skin of patients with atopic dermatitis before and after emollient treatment. J Drugs Dermatol 2014;13(11):1365-1372

[14] Myles IA et al. Transplantation of human skin microbiota in models of atopic dermatitis. JCI Insight 2016;1(10):pii:e86955

[15] Lopes C et al. Chitosan coated textiles may improve atopic dermatitis severity by modulating skin staphylococcal profile: a randomized controlled trial. PLoS One 2015;10(11):e0142844

[16] Wiegand C et al. Skin-protective effects of a zinc oxide-functionalized textile and its relevance for atopic dermatitis. Clin Cosmet Investig Dermatol 2013;6:115-121

[17] Lopes C et al. Functional textiles for atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol 2013;24(6):603-613

[18] Guéniche A et al. Improvement of atopic dermatitis skin symptoms by Vitreoscilla filiformis bacterial extract. Eur J Dermatol 2006;16(4):380-384

[19] Guéniche A et al. Effects of nonpathogenic gram-negative bacterium Vitreoscilla filiformis lysate on atopic dermatitis: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Br J Dermatol 2008;159(6):1357-1363, DOI: 10.1111/j.1365-2133.2008.08836.x

[20] Seité S et al. Clinical efficacy of emollients in atopic dermatitis patients – relationship with the skin microbiota modification. Clin Cosmet Investig Dermatol 2017;10:25–33

[21] Karoglan A et al. Modulation des kutanen Mikrobioms als neuer Therapieansatz bei der Akne vulgaris. Poster auf der 49. Tagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG), Berlin, 26. bis 29. April 2017

Autorin

Dr. Claudia Bruhn ist Apothekerin und arbeitet als freie Medizinjournalistin. Sie schreibt seit 2001 regelmäßig Beiträge für die DAZ.

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