Dex-, Lev-, Ar-, Es-, Rac-, neue "reine" Arzneistoffe

Neue monochirale Arzneistoffe: mehr Enantiomere, weniger Racemate

In Tabelle 1 sind die 25 neuen monochiralen Arzneistoffe zusammengefasst, die im Zeitraum 2004 bis 2008 in Deutschland auf den Markt gekommen sind [2]. Darunter sind zwei reine Enantiomere (Dexrazoxan und Levobupivacain), die als Eutomere die bisherigen Racemate ersetzen (s. u.). Neu in die Therapie eingeführt wurden 18 Enantiomere. Als Racemate kamen fünf Arzneistoffe hinzu. Das Verhältnis von reinen Enantiomeren zu Racematen beträgt also insgesamt 20:5.

Der Vergleich mit dem vorangegangenen Lustrum zeigt, dass das Verhältnis deutlich zugunsten der Enantiomere verschoben wurde. Im Zeitraum 1999 bis 2003 waren sechs racemische Arzneistoffe durch reine Enantiomere ersetzt worden und neun neue Enantiomere hinzugekommen. Als Racemate waren neun Arzneistoffe neu in den Markt eingeführt worden. Das Verhältnis von reinen Enantiomeren zu Racematen betrug damals insgesamt 15:9 [1].

Übrigens sind alle neuen monochiralen Arzneistoffe synthetischer Art. Ihre stereospezifische Synthese dürfte heute ohne allzu großen Aufwand möglich sein. Deshalb ist die Frage an die Hersteller zu stellen, warum sie unter den 23 neu eingeführten monochiralen Arzneistoffen noch fünf als Racemate anbieten: Eflornithin, Manidipin, Paliperidon, Racecadotril und Stiripentol.

Vorteile der Eutomeren gegenüber den Racematen

Razoxan / Dexrazoxan (Abb. 1). Das Racemat wurde als antineoplastischer Wirkstoff eingesetzt. Das reine S-Enantiomer findet darüber hinaus Anwendung bei einer Extravasation durch Anthracycline. Es verringert die Kardiotoxizität der Anthracycline, indem es als Eisenchelatbildner in Konkurrenz zu diesen tritt und damit die Bildung freier Radikale unterdrückt.

Bupivacain / Levobupivacain (Abb. 1). Das linksdrehende Enantiomer führt zu weniger kardialen Nebenwirkungen, während das rechtsdrehende die Natriumkanäle stärker und länger blockiert.

Neue Arzneistoffe mit mindestens zwei Asymmetriezentren

In Tabelle 2 sind die 36 neuen chiralen Arzneistoffe aufgelistet, die zwei oder mehr Asymmetriezentren (AsZ) enthalten. Die Häufigkeit der synthetischen, partialsynthetischen und nativen Stoffe innerhalb der Gruppen mit gleicher Anzahl Asymmetriezentren geht aus der Tabelle 3 hervor.

So wie die neuen monochiralen Arzneistoffe werden auch die sechs neuen Arzneistoffe mit je zwei AsZ synthetisch gewonnen: Bortezomib, Melagatran, Palonosetron, Tetrabenazin, Tipranavir und Ximelagatran. Ebenso ist es mit den vier Arzneistoffen, die über drei AsZ verfügen, obwohl der Aufwand stereospezifischer Synthesen dabei schon recht beträchtlich ist: Entecavir, Fosamprenavir, Fosaprepitant und Telbivudin.

Es fällt auf, dass unter den neun neuen Arzneistoffen mit je vier AsZ nur ein partialsynthetischer Vertreter (Tigecyclin) zu finden ist und alle anderen vollsynthetisch gewonnen werden: Aliskiren, Argatroban, Atazanavir, Maraviroc, Methylnaltrexon, Nelarabin, Posaconazol und Tafluprost.

Im Argatroban, Atazanavir und Posaconazol sind Edukte mit einem oder zwei AsZ linear verbunden, was die stereospezifische Synthese erleichtert. Nelarabin ist ein Nucleotid, bei dessen Synthese man sich eines nativen, chiralen Bausteins bedienen kann (insofern könnte man diesen Arzneistoff auch unter "partialsynthetisch" einordnen). Bei den Synthesen von Methylnaltrexon und Tafluprost kann man auf die langen Erfahrungen zurückgreifen, die auf dem Gebiet der synthetischen Opioide bzw. der synthetischen Prostaglandine vorliegen. Im Aliskiren sind auf einer aliphatischen Kette vier AsZ fixiert – eine in synthetischer Hinsicht schwere, aber lösbare Aufgabe. Besondere stereochemische Verhältnisse liegen im Maraviroc vor, auf die später eingegangen wird. Sehr schwierig und ebenso aufwendig wird die stereospezifische Synthese, wenn die AsZ in ein kondensiertes oder überbrücktes Ringsystem integriert sind. Dies ist beim Tigecyclin der Fall, und hier bevorzugt man zu Recht eine partialsynthetische Gewinnung (Tab. 4).

Die Synthese der drei vollsynthetischen Arzneistoffe mit fünf AsZ – Darunavir, Doripenem und Nalbuphin – wird durch die Erfahrungen erleichtert, die man auf den Gebieten der Darstellung von Proteasehemmern, Carbopenemen und synthetischen Opioiden bereits gemacht hat.

Bei der Darstellung der Arzneistoffe mit sechs bis 15 AsZ schöpft man mit zwei Ausnahmen in Form der Partialsynthese aus dem chiralen Pool der Naturstoffe. Die Ausnahmen mit je zehn AsZ sind das synthetische Oktapeptid Icatibant und das synthetische Dekapeptid Abarelix. In beiden Fällen besteht die Synthese in der linearen Verknüpfung chiraler Bausteine (Tab. 4).

Ein besonderer Fall von Partialsynthese

Trabectedin (Abb. 2) ist ein Alkaloid der Seescheide Ecteinascidia turbinata , die zu den Manteltieren gehört und Mangrovensümpfe in festsitzender (sessiler) Lebensweise bewohnt [3]. Die ursprüngliche Bezeichnung war Ecteinascidin 743. Wegen der acht im Molekül enthaltenen AsZ wäre die Totalsynthese eine kaum zu bewältigende Sisyphusarbeit. Ein mikrobieller Naturstoff, das Cyanosafracin B (Abb. 2), das aus Kulturen von Pseudomonas fluorescens in ausreichenden Mengen gewonnen werden kann, eignet sich aber als Edukt für eine partielle Synthese. Es stimmt konfigurativ mit fünf AsZ des Trabectedin überein und kann durch eine überschaubare Zahl von Reaktionen in dieses umgewandelt werden. Das legt den Verdacht nahe, dass Trabectedin nicht von der Seescheide selbst synthetisiert wird, sondern aus ihrer mikrobiellen Nahrung stammt.

Stereospezifische Besonderheiten

Sulfoxide sind bekanntlich chiral, wenn sie zwei unterschiedliche Reste enthalten [4]. Das wurde vor fünf Jahren am Beispiel Esomeprazol erläutert [1] und trifft auch für Fulvestrant und Armodafinil zu (Abb. 3).

Im Fulvestrant sind fünf AsZ mit denen des nativen Estradiol identisch. Zusätzlich bringt eine Substitution in Position 7 ein neues AsZ, was auch bei der Molekülbeschreibung berücksichtigt wird. Übersehen wird dabei die Chiralität der ungleichmäßig substituierten Sulfoxid-Gruppe. Es liegt also ein Diastereomerenpaar vor.

Dagegen wurde mit dem Armodafinil bewusst das R -Enantiomer von Modafinil für die Therapie der Narkolepsie entwickelt (und 2007 in den USA zugelassen).

Maraviroc ist ein substituiertes Tropan-Derivat. Das als Tropan bezeichnete Grundgerüst 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, das von den Tropan-Alkaloiden her bekannt ist, stellt ein cis -verknüpftes, überbrücktes Piperidin bzw. Pyrrolidin dar, in dem der Stickstoff räumlich fixiert ist [5]. Tropan besitzt in Position 1 ein R -konfiguriertes und in Position 5 ein S -konfiguriertes Chiralitätszentrum. Da zwei der am C-3 haftenden Liganden strukturell identisch sind und sich nur durch ihre Konfiguration unterscheiden (R und S), wird es als pseudo -asymmetrisch bezeichnet und durch die Symbole r oder s gekennzeichnet. Somit ist die stereochemische Charakterisierung des Ringteils mit 1R , 5S und 3r kein Schreibfehler, sondern wissenschaftlich begründet.

Bilanz

Bei den Arzneistoffen, die von 2004 bis 2008 neu auf den Markt kamen, ist das Verhältnis der achiralen zu den chiralen Arzneistoffen mit 40:61 gegenüber der Bilanz im vorangegangenen Lustrum (1999 bis 2003) mit 40:60 kaum verändert.

Dagegen hat sich in denselben Zeiträumen bei den neuen monochiralen Arzneistoffen das Verhältnis der reinen Enantiomere zu den Racematen mit 20:5 statt 15:9 wesentlich verbessert.

Literatur

_{[1] Roth H J. Dex-, Lev-, Es-, eine Bilanz der letzten fünf Jahre. Dtsch Apoth Ztg 2004;144:2309.}

_{[2] Hellwig B (Hrsg). DAZ-Beilage Neue Arzneimittel 2004;51 bis 2008;55.} 

_{[3] Mendola D, in Drugs from the Sea (Hrsg N Fusetani). Karger, Basel 2000, S. 120.}

 _{[4] Roth H J, Müller C E, Folkers G. Stereochemie & Arzneistoffe, Heteroatome als Chiralitätszentren. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1998, S. 39.}

 _{[5] Roth H J. Symmetrie versus Chiralität. DAZ-Beilage Student und Praktikant 2008;(3):46.}

Autor

Prof. Dr. rer. nat. Dr. h. c. Hermann J. Roth, Friedrich-Naumann-Str. 33, 76187 Karlsruhe, www.h-roth-kunst.com, info@h-roth-kunst.com