Feuilleton

Chirale versus achirale Arzneistoffe

Eine Bilanz der Jahre 2014 bis 2018

Von Hermann J. Roth | Seit 2013 ist wiederum ein Lustrum vergangen, und es ist zu fragen, ob sich in dieser Zeitspanne das Verhältnis von achiralen und chiralen sowie von racemischen und enantiomerenreinen Arzneistoffen verändert hat. Kann man von einem Fortschritt sprechen, oder hat sich die Situation im Arzneischatz stabilisiert?

Zur Beantwortung dieser Frage muss die Anzahl der in den folgenden zwei Tabellen enthaltenen Arznei­stoffe mit der Anzahl achiraler Arzneistoffe verglichen werden, die im gleichen Zeitraum auf den Markt gelangt sind.

Bei den angestellten Betrachtungen werden polymere Arzneistoffe, größere funktionelle Peptide und monoklonale Antikörper nicht berücksichtigt.

Chiralität (Hände und Gesicht) Farbradierung von H. J. Roth, 1996

Lus·­t·­rum, das

1. (Religion) alle fünf Jahre stattfindendes, der kultischen Reinigung dienendes altrömisches Sühnopfer

2. (in der römischen Antike)
Zeitraum von fünf Jahren

Bereits zum vierten Mal in Folge hat unser Autor Prof. Hermann J. Roth die neu eingeführten Arzneistoffe der vergangenen fünf Jahre auf Chiralität überprüft.

Prinzipielles zu chiralen Arzneistoffen

Zur Erinnerung: Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten C-Atom (fälschlicherweise oft als asymmetrisches C-Atom bezeichnet) existieren in zwei spiegelbildlichen Formen (Enantiomere), die nicht zur Deckung zu bringen sind. Betrifft es Wirk- oder Arzneistoffe, so weisen beide Enantiomere in der Regel unterschiedliche bis entgegengesetzte biologische und pharmakologische Wirkungen auf. Das wirkungsmäßig günstige Enantiomer wird als Eutomer bezeichnet, das schwächer wirkende oder gar toxische Enantiomer nennt man Distomer.

Die Vorteile der Verabreichung des Eutomers anstelle des Racemats eines Arzneistoffs bestehen in einer geringeren bis halbierten Dosierung und der Reduzierung von Nebenwirkungen.

Bei Arzneistoffen mit zwei bis mehreren Asymmetriezentren sind es selektive Diastereomere, die eine bestimmte physiologische und pharmakologische Wirkung besitzen.

Arzneistoffe mit nur einem Asymme­triezentrum sind fast immer rein synthetische Verbindungen. Sie werden therapeutisch in der Regel enantiomerenrein als S- oder R-Enantiomere eingesetzt. Wenn ein Racemat zur Behandlung einer Krankheit angeboten wird, besitzen beide Enantiomere gleiche oder vergleichbare Wirkungen, oder R-und S-Form bilden ein Gleichgewicht, oder der Wirkstoff ist ein Prodrug.

Arzneistoffe mit zwei bis mehreren Asymmetriezentren können synthetisch (Symbol S) oder partialsynthetisch (Symbol P) gewonnen werden, wobei der chirale Molekülteil bereits in einem Edukt – meist biologischen Ursprungs – enthalten ist. Als Beispiel mag die Herstellung des in Tabelle 5 aufgeführten Arzneistoffs Ertu­gliflozin dienen. Eines der Edukte ist die Glucopyranose, deren fünf sogenannte asymmetrische C-Atome im Endprodukt zu finden sind.

Arzneistoffe mit mehreren Asymme­triezentren können auch unveränderte Naturstoffe sein (Symbol N).

Bemerkungen zu einzelnen Wirkstoffen

Clevidipin (Zulassung: Ende 2013) ist ein ultrakurzwirksamer und gefäß­selektiver Calciumkanalblocker aus der Gruppe der Dihydropyridine der 3. Generation und wird deshalb als Racemat angewandt, weil beide Enantiomere an der rasch einsetzenden Wirkung beteiligt sind. Das Grund­gerüst des Dihydropyridin-Derivates entspricht mit seinem dichlorierten Benzenring dem schon lange bekannten Felodipin.

Dexlansoprazol ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Protonenpumpen-Inhibitoren und das R-Enantiomer des Racemats Lansoprazol. Asymmetriezen­trum ist der Schwefel im Sulfoxid. Sulfoxide mit zwei unterschiedlichen Resten sind chiral, auch wenn der Schwefel nur drei konfigurativ stabile Substituenten trägt. Dabei muss man sich das freie Elektronenpaar am Schwefel als vierten Substituenten vorstellen (Abb. 1).

Abb. 1: Zur Chiralität des Lansoprazol

Das chirale Lansoprazol ist als Prodrug zu betrachten, das bei seiner Aktivierung in das achirale Sulfenamid übergeht. Da aus beiden Enantiomeren eine identische, achirale Wirkform entsteht, ist pharmakodynamisch kein Qualitätsunterschied zu erwarten. Allerdings unterscheiden sich die beiden Enantiomere in ihrer Pharmakokinetik, das heißt in ihrer stereoselektiven Biotransformation.

Avibactam

ist ein β-Lactamase-Inhibitor und wird als Wirkverstärker für Antibiotika eingesetzt, ohne selbst eine antibiotische Wirkung zu besitzen. Es verfügt über zwei Asymmetriezentren, die in den Positionen 1 und 4 des käfigartigen Moleküls lokalisiert sind. Die drei unterschiedlichen Substituenten am Stickstoff sind durch die starre Überbrückung konfigurativ stabil. Das freie Elektronenpaar muss man sich als vierten Substituenten denken (Abb. 2).

Abb. 2: Avibactam

Beim vollsynthetischen Derivat des Δ-Tetrahydrocannabinols Nabilon wird weder das Gemisch der vier möglichen Stereoisomeren noch eine enantiomerenreine Form verabreicht, sondern das Racemat der beiden trans-verknüpften Moleküle.

Ivermectin zählt zu den Makroliden aus der Gruppe der Avermectine und wirkt gegen Ektoparasiten wie Läuse, Milben und Zecken. Es sind Stoff­wechselprodukte von Streptomyces avermitilis. Ivermectin ist ein Gemisch zweier verschiedener halbsynthetischer Avermectine.

Bilanz

Im Lustrum 2009 bis 2013 sind in Deutschland wesentlich weniger neue Arzneistoffe in Form von Fertigarzneimitteln auf den Markt gelangt als in den beiden vorangegangenen Fünf-Jahres-Abschnitten (Tab. 1). Die Frage, inwieweit das auf einer verfehlten Gesundheitspolitik beruht, ist nicht Gegenstand dieses Essays. Doch ist bei den monochiralen Arzneistoffen das Verhältnis der enantiomerenreinen zu den racemischen (verglichen mit dem vorangegangenen Lustrum) praktisch gleich geblieben, wie auch das Verhältnis der achiralen zu den chiralen Arzneistoffen.

Tab. 1: Verhältnis von Enantiomeren zu Racematen sowie von achiralen zu chiralen Wirkstoffen in den letzten 20 Jahren
Zeitraum
Enantiomere : Racemate
Achirale : Chirale
1999 bis 2003
15 : 9 (= 62,5 : 37,5%)
40 : 60 (66,6%)
2004 bis 2008
20 : 5 (= 80 : 20%)
40 : 61 (65,65%)
2009 bis 2013
11 : 3 (= 78,5 : 21,5%)
27 : 40 (67,5%)
2014 bis 2018
21 : 1 (= 95,2 : 4,8%)
34 : 66 (51,2%)

Von den 2014 bis 2018 als Fertigarzneimittel eingeführten neuen Arzneistoffen mit einer durch die Strukturformel eindeutig festgelegten Konstitution sind die Verhältnisse achirale zu monochiralen zu mehrfach chiralen zu insgesamt chiralen Wirkstoffen der Tabelle 2 zu entnehmen.

Tab. 2: Verhältnisse achirale zu chiralen Wirkstoffen von den 2014 bis 2018 eingeführten Fertigarzneimitteln
Jahr
achiral
monochiral
multichiral
achiral zu
gesamt-chiral
2014
8
8
14
 8 : 22 (36%)
2015
11
4
10
11 : 14 (78%)
2016
8
11
 8 : 11 (72%)
2017
5
14
 5 : 14 (35,7%)
2018
3
2
5
 3 : 7 (42,9%)

Die deutlichen Abweichungen im Zeitraum 2014 bis 2018 sind durch die Zunahme der funktionellen Peptide, besonders der monoklonalen Antikörper bedingt, wie aus Tabelle 3 hervorgeht.

Tab. 3: Anzahl der chiralen und achiralen Wirkstoffe sowie funktionellen Peptide ­unter den Neueinführungen der letzten fünf Jahre
Jahr
Neuein­führungen insgesamt
chirale Arzneistoffe
achirale Arzneistoffe
funktionelle Peptide, monoklonale Antikörper etc.
2014
43
22
8
13
2015
36
14
11
11
2016
32
11
8
13
2017
35
14
5
16
2018
28
7
3
18

Trotz allem bleibt die Tendenz bestehen, mehr chirale als achirale Arzneistoffe zu entwickeln. |

Tabelle 4: Chirale Arzneistoffe mit einem Asymmetriezentrum
Name
Handelsname
CIP
Jahr
Avanafil
Spedra
S
2014
Phosphodiesterase-5-Hemmer zur Applikation bei erektiler Dysfunktion
Delamanid
Deltyba
R
2014
bakterizid wirkendes Chemotherapeutikum zur Behandlung der multiresistenten Lungentuberkulose
Dexlansoprazol
Dexilant
R
2014
zur Behandlung von Säureschäden in der Speiseröhre
Ibrutinib
Imbruvica
R
2014
Tyrosinkinase-Inhibitor zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären Mantelzell-Lymphoms (MCL)
Idelalisib
Zydelig
S
2014
antineoplastischer Wirkstoff als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom
Levosimendan
Simdax
R
2014
als „Calcium-Sensitizer“ zur Kurzzeitbehandlung akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz
Mirabegron
Betmiga
S
2014
a3-Adrenozeptor zur Behandlung der überaktiven Blase
Olodaterol
Striverdi
R
2014
Bronchienerweiternder Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
Vilanterol
Relvar, Ellipta
R
2014
langwirksames β2-Sympathomimetikum zur bronchodilatatorischen Dauerbehandlung von Asthma und COPD
Apremilast
Otezla
S
2015
Phosphodiesterase-4-(PDE-4)-Hemmer zur Behandlung von Erwachsenen mit akuter Psoriasis-Arthritis oder chronischer Plaque-Psoriasis
Cobimetinib
Cotellic
S
2015
in Kombination mit einem RAF-Kinase-Inhibitor zur Behandlung des nicht resezier­baren oder metastasierten Melanoms
Safinamid
Xafago
S
2015
reversibler MAO-B-Hemmer zur Behandlung des idiopathischen M. Parkinson
Tedizolid
Sivextro
S
2015
Antibiotikum zur Behandlung von Haut- und Weichteilinfektionen mit multiresistenten Bakterien
Ixazomib
Ninlaro
S
2017
reversibler Proteasom-Inhibitor zur Therapie von Erwachsenen mit multiplem Myelom
Niraparib
Zejula
R
2017
Hemmer des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) zur Therapie des Ovarial-Karzinoms
Desfesoterodin
Tovedeso
R
2018
M3-Muscarinrezeptor-Antagonist zur Behandlung von Harndrang und Inkontinenz verschiedener Genese
Encorafenib
Bravtovi
R
2018
Proteinkinase-Inhibitor, in Kombination mit Binimetimib zur Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten Melanomen
Letermovir
Prevymis
S
2018
antiviraler Wirkstoff zur Prophylaxe einer Cytomegalie-Virus-Reaktivierung oder zur Behandlung einer Cytomegalie-Virus-Infektion
Tezacaftor
Symkevi
2018
in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung der Mukoviszidose
Tabelle 5: Chirale Arzneistoffe mit zwei und mehr Asymmetriezentren
Name
Handelsname
S
AsZ
Jahr
Indikation
Bedaquilin
Sirturo
S
2
2014
zur Behandlung der multiresistenten pulmonalen Tuberkulose
Canagliflozin
Invokana
S
5
2014
bei Metformin-Intoleranz zur Blutzuckerregulierung bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes
Ceftobiprol
Zevtera
S
3
2014
Cephalosporin-Antibiotikum zur Behandlung nosokomial oder ambulant erworbener Pneumonien
Cholsäure
Orphacol
N
11
2014
zur Behandlung angeborener Störung der Synthese primärer Gallensäuren
Daclatasvir
Daklinza
S
4
2014
NS5A-Inhibitor, der in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Infektion bei Erwachsenen dient
Dolutegravir
Tivicay
S
2
2014
Integrase-Inhibitor zur Behandlung von HIV-Infektionen
Empagliflozin
Jardiance
S
6
2014
für Typ-2-Diabetiker zur Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antihyperglykämika bei Metformin-Intoleranz. Natrium-Glucose-Cotransporter-Inhibitor
Ledipasvir
Harvoni
S
6
2014
Proteinase-Inhibitor in Kombination mit dem HCV-Therapeutikum Sofosbuvir zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 und 4
Lurasidon
Latuda
S
6
2014
atypisches Antipsychotikum zur Schizophrenie-Behandlung
Nalmefen
Seluncro
S
4
2014
Opioid, das geeignet ist, bei erwachsenen, alkoholabhängigen Patienten den Alkoholkonsum sukzessive zu reduzieren
Simeprevir
Olysio
S
4
2014
zur Behandlung der chronischen Hepatitis C, Genotyp 1 und 4
Sofosbuvir
Sovaldi
S
6
2014
zur Behandlung der chronischen Hepatitis C, zusammen mit anderen Wirkstoffen
Telavancin
Vibativ
N
18
2014
Lipoglykopeptid-Antibiotikum zur Behandlung nosokomialer Pneumonien oder Beatmungspneumonien
Cangrelor
Kengrexal
S
4
2015
der P2Y12-Antagonist wird zusammen mit Acetylsalicylsäure bei Patienten angewandt, die eine perkutane Koronarintervention (PCI) erleiden müssen
Carfilzomib
Kyprolis
S
5
2015
irreversibler Proteasom-Inhibitor, indiziert bei rezidiviertem multiplem Myelom, in Kombination mit Standardtherapeutika
Ceftolozan
Zerbaxa
P
2
2015
Cephalosporin-Antibiotikum zur Behandlung komplizierter intraabdomineller Infektionen, Harnwegsinfektionen und akuter Pyelonephritis, in fixer Kombination mit einem β-Lactamase-Inhibitor
Edoxaban
Lixiana
S
3
2015
Faktor-Xa-Hemmer zur Vorbeugung von Schlaganfällen und Behandlung von Thromboembolien
Eliglustat
Cerdelga
S
2
2015
Glucocerebrosid-Synthese-Inhibitor zur Langzeitbehandlung erwachsener Patienten mit Morbus Gaucher Typ 1
Isavuconazol
Creasemba
S
2
2015
Antimykotikum zur Behandlung lebensbedrohlicher invasiver Aspergillosen und Mucormykosen
Naloxogol
Moventig
P
5
2015
µ-Opioid-Rezeptor-Antagonist zur Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation
Ombitasvir
Viekirax
S
6
2015
Arzneistoff in Kombination mit Paritaprevir u.a. zur Behandlung der Hepatitis C
Paritaprevir
Viekirax
S
5
2015
Serinprotease-Hemmer, der in Kombination mit Ombitasvir und anderen antiviralen Therapeutika zur Behandlung der chronischen Hepatitis C vom Genotyp 1 oder 4 eingesetzt wird
Vasopressin
Empressin
S
9
2015
Zur Behandlung der Catecholamin-refraktären Hypotonie
Afamelanotid
Scenesse
S
12
2016
Wirkstoff aus der Gruppe der Melanocortin-Rezeptor-Agonisten zur Prävention von Fototoxizität bei Erwachsenen mit erythropoetischer Protoporphyrie
Brivaracetam
Briviact
S
2
2016
neues Antiepileptikum
Dalbavancin
Xydalba
N
18
2016
Lipoglykopeptid-Antibiotikum zur Behandlung akuter grampositiver, bakterieller Haut- und Weichgewebe-Infektionen
Elbasvir
Zepatier
S
5
2016
in fixer Kombination mit Grazoprevir (s.u.) zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 und 4
Grazoprevir
Zepatier
S
7
2016
in fixer Kombination mit Elbasvir (s.o.) zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 und 4
Ivermectin
Scabioral
P
20
2016
Mittel gegen Ektoparasiten (Läuse, Zecken, Milben) und Fadenwürmer (Nematoden). Es steht zur peroralen Behandlung der Krätze zur Verfügung.
Migalastat
Galafold
S
4
2016
Erst-Linien-Therapeutikum für die Langzeitbehandlung von Patienten, die an Morbus Fabry erkrankt sind
Milnacipran
Milnaneurax
S
2 rac.
2016
Serotonin-Noradrenalin-Reuptakehemmer zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen. Angewandt wird das Racemat!
Pivmecillinam
X-Systo
P
3
2016
weiterentwickeltes Penicillin zur Behandlung Erwachsener mit einer akuten, unkomplizierten Zystitis.
Sacubitril
Entresto
S
2
2016
fixe Kombination aus Sacubitril und Valsartan, zur Reduktion der kardiovaskularen Mortalität und Morbidität bei Erwachsenen
Tasimelteon
Hetlioz
S
2
2016
Dualer Melatonin-Rezeptor-Agonist zur Behandlung von vollständig erblindeten Erwachsenen, um einen 24-stündigen Tag-Nacht-Rhythmus einhalten zu können
Velpatasvir
Epclusa
S
6
2016
NS5A-Inhibitor, der In Kombination mit Sofosbuvir als Hepatitis-C-Virus (HCV)-Therapeutikum eingesetzt wird
Avibactam
Zavicefta
S
2
2017
Betalactamase-Hemmer, der die Wirkung von Penicillinen und Cephalosporinen verstärkt
Etelcalcetid
Parsabiv
S
8
2017
Calcimimetikum zur Behandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung bei Erwachsenen
Glecabrevir
Maviret
S
7
2017
Inhibitor der NS3/4A-Serinprotease zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C; in fixer Kombination mit Pibrentasvir
Landiolol
Rapibloc
S
2
2017
b1-Adrenozeptorblocker zur Behandlung von Patienten mit supraventrikulärer Tachykardie
Midostaurin
Rydapt
S
4
2017
Multitarget-Tyrosinkinasen-Inhibitor zur Therapie von Erwachsenen mit akuter myelotischer Leukämie
Nabilon
Canemes
S
2
2017
Das synthetische 9-Tetrahydrocannabinol-Derivat dient bei erwachsenen Krebspatienten während einer Chemotherapie zur Bekämpfung von Übelkeit und Erbrechen
Obeticholsäure
Ocaliva
P
11
2017
Farnesoid-X-Rezeptor-Agonist zur Behandlung primärer biliärer Cholangitis bei Erwachsenen
Pibrentasvir
Maviret
S
8
2017
NS5A-Inhibitor zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C. Fixe Kombination mit Glecabrevir
Rolapitant
Varuby
S
3
2017
Neurokinin-1(NK1)-Rezeptor-Antagonist zur Vorbeugung verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei antineoplastischer Chemotherapie
Telotristatethyl
Xermelo
S
2
2017
Zur Behandlung von Erwachsenen mit Karzinoid-Syndrom-bedingter Diarrhö
Tofacitinib
Xeljanz
S
2
2017
Zur Behandlung schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen, als Inhibitor der Januskinasen
Voxilaprevir
Voswevi
S
8
2017
In fixer Kombination zur Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C
Bictegravir
Bictarvy (Kombination)
S
3
2018
In fixer Kombination mit Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus1 (HIV 1) bei Erwachsenen
Ertugliflozin
Steglujan
S
5
2018
Als Kombinationstherapeutikum mit Sitagliptin zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes
Padeliporfin
Tookad
S
4
2018
Arzneistoff zur photodynamischen Behandlung von lokalisierten Niedrig-Risiko-Prostatakarzinomen
Sonidegib
Odomzo
S
2
2018
Zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom
Streptozocin
Zanosar
N
6
2018
Zytostatikum, speziell zur Behandlung von als Insulinomen bezeichneten Tumoren der Betazellen

(N = Naturstoff, P = partialsynthetischer Arzneistoff (aus einem chiralen Edukt), S = vollsynthetischer Arzneistoff, AsZ = Asymmetriezentren)

Literatur

Mitteilungen der Herstellerfirmen

„Neue Arzneimittel“, Beilage der DAZ 2014 bis 2018

Arzneistoffe, gelistet nach Jahrgang, Pharm Zeitung 2014 bis 2018

Roth HJ. Dex-, Lev-, Es-, eine Bilanz der letzten fünf Jahre. DAZ 2004;144(20):2309-2316

Roth HJ. Dex-, Lev-, Ar-, Es-, Rac-, neue „reine“ Arzneistoffe, DAZ 2009;149(28):3182-3186

Roth HJ. Neue chirale Arzneistoffe – Eine Bilanz der Jahre 2009 bis 2013. DAZ 2014;154(4):296-298

Weiterführende Literatur:

Wünsch B. Die bessere Hälfte bewährter Arzneistoffe, Pharm Ztg 2005;30

Roth HJ. Stereochemie. DAZ 2012;152(6):698-717

Autor

Prof. Dr. rer.nat. Dr. h.c. Hermann J. Roth Pharmaziestudium in Mainz und Würzburg; 1966 bis 1983 Direktor des Pharmazeutischen Instituts der Universität Bonn; 1978 bis 1981 Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft; 1983 bis 1994 Ordinarius für Pharmazeutisch-Medizinische Chemie und Direktor des Pharmazeutischen Instituts der Univer­sität Tübingen

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