U. GröberFolsäuremangel – Ein vermeidbarer g

Physiologische Funktionen der Folsäure

Folsäure gehört zur Gruppe der wasserlöslichen B-Vitamine. Sie wird im Organismus unter Beteiligung von Vitamin C und Vitamin B₁₂ in die biologisch aktive Form Tetrahydrofolat (THF) umgewandelt.

THF übernimmt als Überträger aktivierter C1-Gruppen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylgruppen) eine wichtige Funktion im Aminosäure- und Nucleotidstoffwechsel, bei der Embryogenese sowie bei der Entgiftung von Homocystein zu Methionin. Über den Methylgruppen-Donator S-Adenosylmethionin (SAM) greift Folsäure auch in den Phospholipid- und Nervenstoffwechsel ein (Cholin-Biosynthese).

Folsäure ist wie Vitamin B₁₂ essenziell für die Biosynthese von Purinen und Pyrimidinen, die DNA- und RNA-Synthese und damit für jegliche Wachstums- und Zellteilungsvorgänge. Der limitierende Schritt der DNA-Synthese, die Methylierung von Desoxyuridin-monophosphat (dUMP) zu Thymidilat (dTMP), ist obligat Folsäure-abhängig. Da die blutbildenden Zellen des Knochenmarks eine hohe Zellteilungsrate besitzen, sind sie besonders auf eine ausreichende Versorgung mit Folsäure angewiesen.

Darüber hinaus ist Folsäure an der Umwandlung von Serin in Glycin, am Stoffwechsel der Aminosäuren Histidin und Tryptophan sowie an der Biosynthese des Hormons Melatonin beteiligt.

Folsäureresorption

Die Resorption der Folsäure findet vor allem im proximalen Dünndarm statt und ist vom pH-Wert abhängig (optimal bei pH 6,0). Bei einem Anstieg des pH-Wertes über 6,3 kommt es zu einem signifikanten Abfall der Resorptionsrate.

In unserer Nahrung (Tab. 1) liegt Folsäure überwiegend (bis zu 80%) in Form komplexer, nicht resorbierbarer Polyglutamatverbindungen vor, die durch das im Darmsaft und in der Dünndarmmukosa vorkommende Enzym Folsäure-Dekonjugase in resorbierbare Monoglutamatverbindungen gespalten werden. Während Folsäure aus der Nahrung nur zu etwa 50% resorbiert wird, wird synthetische Folsäure in Tabletten- oder Kapselform zu fast 100% aufgenommen.

Hauptspeicher- und -transportform der Folsäure im Organismus ist das 5-Methyl-Tetrahydrofolat. Durch Übertragung der Methylgruppe auf Homocystein mittels des Vitamin-B₁₂-abhängigen Enzyms Methionin-Synthase entsteht aus 5-Methyl-THF das metabolisch aktive THF (Folat-Zyklus; Abb. 1). Dieser biochemische Schritt ist verantwortlich dafür, dass bei einem Vitamin-B₁₂-Mangel ähnliche Blutbildveränderungen (megaloblastäre Anämie) beobachtet werden wie bei einem Mangel an Folsäure.

Die körpereigene Folsäurereserve ist mit 12 bis 15 mg relativ gering. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit der wasserlöslichen Vitamine sind Depotformen von Folsäure zusammen mit Vitamin B₆ und B12 besonders geeignet, um eine langanhaltende Versorgung sicherzustellen.

Ursachen für einen Folsäuremangel

Es gibt unterschiedliche Gründe für den Mehrverbrauch oder Verlust von Folsäure (Tab. 2).

Alkohol reduziert die Resorption und steigert den Abbau von Folsäure. Nach den Daten der Nurses' Health Study kann ein durch hohen Alkoholkonsum (> 15 g/Tag) bedingtes Brustkrebsrisiko durch eine adäquate Folsäureaufnahme reduziert werden.

Einige Arzneimittel wie das Diuretikum Furosemid oder das Antiepileptikum Phenytoin können die Folsäureresorption beeinträchtigen. Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, sollten deshalb auf eine adäquate Versorgung mit Folsäure achten.

Die industrielle Lebensmittelverarbeitung sowie falsche Lagerung und Zubereitung führen zu hohen Folsäureverlusten (bis zu 100%).

Auch eine Mutation des Gens, das für das Enzym 5,10-Methylen-Tetrahydro-Folat-Reduktase (MTHFR) codiert, ist ein Risikofaktor für Folsäuremangel. Die homozygote Punktmutation 677 C R T im 5,10-MTHFR-Gen liegt in der Bevölkerung mit einer Häufigkeit von etwa 15% vor.

MTHFR ist ein Schlüsselenzym für die Synthese von Methionin, das für viele Entgiftungsprozesse und Methylierungen wichtig ist. Aus der Punktmutation resultiert eine thermolabile Variante dieses Enzyms, die bereits bei Körpertemperatur Aktivitätseinbußen um bis zu 70% und einen Anstieg der Homocysteinspiegel um bis zu 30% verursachen kann.

Die kombinierte heterozygote Punktmutation für 677 C R T und 1298 A R C im 5,10-MTHFR-Gen führt zu einem ähnlich erhöhten Risikoprofil.

Symptome des Folsäuremangels

Folsäuremangel äußert sich in vielfältigen Symptomen (Tab. 3, 4). Primär sind Zellsysteme mit einer hohen Zellteilungsrate (z. B. Blut-, Schleimhautepithelzellen) betroffen, da Folsäure im Stoffwechsel an den Prozessen der Zellteilung und -neubildung beteiligt ist.

Hämatologisch findet sich eine makrozytäre hyperchrome Anämie, die von der durch Vitamin B₁₂-Mangel ausgelösten perniziösen Anämie nicht zu unterscheiden ist. Deshalb muss vor einer alleinigen Folsäuregabe immer ein Mangel an Vitamin B₁₂ ausgeschlossen werden.

Folsäuresubstitution in der Schwangerschaft

Eine guter mütterlicher Folsäurestatus ist wichtig für die Prävention von Schwangerschaftskomplikationen (z. B. häufige Aborte, ungeklärte Sterilität) und Neuralrohrdefekten (Tab. 5). Aus dem Neuralrohr des Embryos entwickeln sich das Gehirn und das Rückenmark.

Klinisch äußern sich Neuralrohrdefekte in Form einer Anenzephalie (vollständig oder teilweise fehlendes Gehirn) oder einer Spina bifida (offener Rücken). In Deutschland sind bis zu 800 Säuglinge pro Jahr von diesen Fehlbildungen des Zentralnervensystems betroffen. Hinzu kommen jährlich etwa 500 Schwangerschaftsabbrüche bei Diagnose eines Neuralrohrdefektes.

Zahlreiche Studien belegen, dass durch eine frühzeitige Supplementierung mit Folsäure das Risiko von Neuralrohrdefekten um bis zu 80% reduziert werden kann. Da sich das Neuralrohr schon zwischen dem 22. und 28. Schwangerschaftstag – also meistens, bevor eine Frau überhaupt weiß, dass sie schwanger ist – schließt, sollten Frauen im gebärfähigen Alter mit Kinderwunsch generell Folsäure supplementieren.

Empfohlen werden täglich 0,4 mg synthetische Folsäure (Pteroylmonoglutaminsäure, PGA; entspricht der doppelten Menge Nahrungs-Folat); die Supplementierung soll während des ersten Drittels der Schwangerschaft fortgesetzt werden.

Da orale Kontrazeptiva den Folsäurehaushalt beeinträchtigen können (Tab. 2) und ein Folsäuremangel bis zu einem halben Jahr nach Absetzen des Kontrazeptivums andauern kann, ist insbesondere in dieser Situation eine Supplementierung vorzunehmen.

Nach einer Schwangerschaft mit einem Neuralrohrdefekt des Kindes ist das Wiederholungsrisiko um das 10- bis 20fache erhöht. Die betreffenden Frauen sollten deshalb 4 bis 5 mg Folsäure pro Tag nehmen. In einer doppelblinden und randomisierten Multizenterstudie an über 1800 Frauen mit vorausgegangem Neuralrohrdefekt konnte durch die tägliche Gabe von 4 mg Folsäure das Risiko eines weiteren Neuralrohrdefektes um 72% gesenkt werden [2].

Bemerkenswert ist, dass die frühzeitige Supplementierung von Folsäure in der Schwangerschaft nicht nur Neuralrohrdefekten vorbeugt, sondern nach neuesten Ergebnissen auch das Risiko für die häufigste Krebserkrankung bei Kindern in entwickelten Ländern, die akute lymphoblastische Leukämie (ALL), zu senken scheint [3].

Schätzungen zufolge sind etwa ein Viertel aller Neuralrohrdefekte mit der Mutation im 5,10-MTHFR-Gen verbunden (s. o.).

Schädliches Homocystein

Bis zu 20% der Mütter von Kindern mit Neuralrohrdefekten weisen erhöhte Homocysteinspiegel auf. Die Hyperhomocysteinämie ist ein eigenständiger Risikofaktor für Präeklampsie, Aborte, Frühgeburten und niedriges Geburtsgewicht [4].

Ein Anstieg der mütterlichen Homocysteinplasmaspiegel ist mit einer Einschränkung der Plazentafunktion und Störung der fetalen Versorgung mit der mehrfach ungesättigten Fettsäure Docosahexaensäure (DHA) assoziiert. DHA ist in der Schwangerschaft von zentraler Bedeutung für die Bildung von Membranphospholipiden, insbesondere im Hinblick auf die Myelinisierung des Gehirns [5].

Homocystein ist eine schwefelhaltige, nicht proteinogene Aminosäure, die bei der Demethylierung der mit der Nahrung aufgenommenen Aminosäure Methionin entsteht [7]. Normalerweise wird Homocystein unter Beteiligung der Coenzyme Folsäure und Vitamin B₁₂ zu Methionin remethyliert oder Vitamin B₆-abhängig zu Cystein abgebaut (Methionin-Zyklus; Abb. 1).

Dabei katalysiert die Vitamin-B₁₂-abhängige Methionin-Synthase die Übertragung einer Methylgruppe auf Homocystein. 5-Methyl-Tetrahydrofolat ist der Methylgruppen-Donator in dieser Reaktion.

Bei einem Überschuss an Methionin oder erhöhtem Bedarf an Cystein reagiert Homocystein unter Beteiligung Vitamin-B₆-abhängiger Enzyme zunächst mit Serin zu Cystathionin (Transsulfurierung) und dann zu Cystein (Glutathion-Biosynthese). Mangel an Folsäure sowie an den Vitaminen B6 und B12 ist für zwei Drittel aller Hyperhomocysteinämien verantwortlich.

Hyperhomocysteinämien werden eingeteilt in eine milde, moderate und schwere Form (Tab. 6). Ursache der leichten und mittleren Hyperhomocysteinämien ist überwiegend eine Störung der Remethylierung bzw. Transsulfurierung aufgrund eines Mangels an Folsäure und Vitamin B₁₂ bzw. Vitamin B₆. Bei der schweren Form tritt in der Regel auch eine Homocystinurie auf. Klinisch manifestiert sie sich durch Skelettmissbildungen (Osteoporose), Linsenektopie, geistige Retardierung, Thromboembolien und frühzeitige Arteriosklerose.

Auch Arzneimittel können den Homocysteinspiegel erhöhen (Tab. 7).

Homocystein und Arteriosklerose

In den westlichen Industrienationen stehen Herz-Kreislauf-Erkrankungen noch vor Krebs auf Platz 1 der Todesstatistik. Die Arteriosklerose ist die häufigste pathologische Veränderung der Arterien, die durch entzündliche oxidative Stoffwechselprozesse, Lipidablagerungen in der arteriellen Intima und Proliferation glatter Muskelzellen gekennzeichnet ist. Chronische vaskuläre Entzündung, endotheliale Dysfunktion, Gefäßlumenverengung und thrombotische Komplikationen sind die Folge.

Bereits moderat erhöhte Homocystein-Plasmaspiegel (≥ 10 µmol/l) erhöhen die Bindung von Lipoprotein (a) an Fibrin. Dadurch wird die Fibrinolyse gehemmt und das atherothrombotische Risiko gesteigert. Eine Metaanalyse von 38 Studien zeigt, dass bei Männern ein Anstieg des Homocysteins um 5 µmol/l das atherothrombotische Risiko (z. B. Schlaganfall, tiefe Venenthrombose) um 60% und bei Frauen um 80% steigert [6].

Bis zu 30% aller Diabetiker sind von einer Hyperhomocysteinämie betroffen.

Homocystein entfaltet seine stark atherogene Wirkung vermutlich durch oxidative Schädigung des Endothels (dadurch reduzierte NO-Bioverfügbarkeit und Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen) und durch Oxidation des LDL-Cholesterins (dadurch Bildung von Schaumzellen). Es hemmt die Inaktivierung des Gerinnungsfaktors Va und erhöht die Bindungsaffinität von Lp (a) an Fibrinogen.

Auch bei der diabetischen Mikro- und Makroangiopathie und bei der Niereninsuffizienz spielt Homocystein eine pathophysiologische Rolle.

Homocystein und neurodegenerative Erkrankungen

Ein erhöhter Homocystein-Plasmaspiegel ist auch ein unabhängiger Risikofaktor für die Demenz vom Alzheimer Typ (DAT). Ein Anstieg des Homocystein-Plasmaspiegel von 5 µmol/l erhöht das Alzheimer-Risiko um 40% [8].

In verschiedenen Studien an DAT-Patienten korrelieren erhöhte Homocystein- und niedrige Folsäure- und/oder B12-Plasmaspiegel signifikant mit dem Verlust kognitiver Fähigkeiten und der Krankheitsprogression. Im ZNS konkurriert Homocystein um die Rezeptoren der exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat und Aspartat.

Die neurotoxische Wirkung des Homocysteins beruht wahrscheinlich auf einer Überstimulation des NMDA-Rezeptors, der durch eine Calcium-Überladung der Nervenzelle und die Bildung reaktiver Sauerstoff-Spezies eine Neurodegeneration auslöst (Abb. 2). Die Neurotoxizität des b-Amyloid-Proteins wird durch Homocystein gesteigert.

Ein Anstieg des Homocystein-Plasmaspiegels korreliert bei DAT-Patienten mit schlechtem Vitamin-B₁₂-Status signifikant mit einer Abnahme der erythrozytären S-Adenosylmethionin(SAM)-Synthase-Aktivität. Die SAM-Synthase katalysiert die Synthese von SAM aus Methionin und ATP. Im Gehirn verstorbener Alzheimer-Patienten finden sich stark verringerte SAM-Konzentrationen.

Alle Methyltransferasen des Intermediärstoffwechsels benutzen SAM als Methylgruppen-Quelle. Für die Methylierung der DNA, RNA, Neurotransmitter, Phospholipide und Proteine ist SAM daher essenziell. Eine Hypomethylierung von Proteinen im ZNS infolge einer gestörten SAM-Biosynthese könnte zusätzlich zur Neurotoxizität des Homocysteins bei Morbus Alzheimer beitragen.