Neuer Angriffspunkt für potenzielle Krebsmedikamente

Das Enzym Fumarathydratase (kurz: Fumarase oder FH) katalysiert im Citratzyklus die Umwandlung von Fumarat in Malat. Eine Mutation des Gens Fh1, das die Fumarase codiert, unterbricht diesen Zyklus und ist verantwortlich für die hereditäre Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom (HLRCC), die bei etwa 15 Prozent der HLRCC-Patienten zu Nierentumoren führt. Bisher war es rätselhaft, wie Zellen ohne vollständigen Citrazyklus überhaupt überleben können.

Das Team um Eytan Ruppin in Tel Aviv, Eyal Gottlieb in Glasgow und Tomer Shlomi in Haifa hat nun an gentechnisch veränderten murinen Nierenzellen, denen das Gen Fh1 fehlt, den Stoffwechselweg vom Glutamin bis zur Synthese von Bilirubin nachvollzogen. Dieser Stoffwechselweg, der die Synthese und den Abbau von Häm einschließt, ermöglicht es der Zelle, das aufgrund des FH-Mangels akkumulierte Fumarat zu nutzen und in den Mitochondrien NADH zu produzieren.

In Experimenten fanden die Wissenschaftler, dass Substanzen, die in diesen besonderen Stoffwechselweg eingreifen, Zellen mit dem Fh1-Defekt absterben lassen, während sie gesunde Körperzellen nicht schädigen. Somit würden diese Substanzen auch die Nierenkrebszellen mit dem Fh1-Defekt absterben lassen. Das Team will nun auch die metabolischen Besonderheiten von anderen Karzinomen erforschen.

Quelle: Frezza C, et al. Haem oxygenase is synthetically lethal with the tumour suppressor fumarate hydratase. Nature, published online 17 August 2011; doi:10.1038/nature10363.