Arzneimittel und Therapie

Orale Antikoagulanzien sicherer machen ...

... mit der richtigen Dosis und dem richtigen Dosierungsschema für den richtigen Patienten

Von Sylvia Haas | Real-World-Daten und Beobachtungsstudien werfen die Frage auf, wie die Therapie mit den Nicht-Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAK) sicherer gemacht werden kann (s. DAZ 2018, Nr. 43). Welchen Stellenwert haben sie und wie lassen sich durch adäquate Verordnung schon im Vorfeld Komplikationen vermeiden? Prof. Dr. Sylvia Haas, ehemalige Direktorin der Hämostase- und Thrombose-Forschungsgruppe am Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung der Technischen Universität München gibt Antwort auf diese Fragen und zeigt auf, wie Arzt und Apotheker gemeinsam mit dem Patienten die Therapie sicherer machen können.

Mit Dabigatran (Pradaxa®), Apixaban (Eliquis®), Edoxaban (Lixiana®) und Rivaroxaban (Xarelto®) stehen vier NOAK/DOAK-Präparate in Deutschland für viele Indikationen zur Ver­fügung, in denen sich konventionelle Antikoagulanzien über mehrere Jahrzehnte als Standard bewährt haben:

Zu den herkömmlichen Antikoagulanzien zählen die Heparine und Vitamin-K-Antagonisten (VKA). Letztere waren bisher die einzig verfügbaren Gerinnungshemmer zur Langzeitantiko­agulation.

Die Abkürzungen DOAK und NOAK stehen für „direkte orale Antikoagulanzien“ bzw. für „Nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien“. Die Bevorzugung der einen oder anderen Terminologie ist eine persönliche Entscheidung, je nachdem ob man lieber den Wirkmechanismus beschreiben möchte (DOAK) oder Wert auf die Abgrenzung von den Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon [Marcumar® und Falithrom®]) legt. Nachfolgend wird in diesem Beitrag der Begriff NOAK verwendet, weil immer wieder auf den Vergleich mit VKA eingegangen wird.

Die erste NOAK-Zulassung erfolgte bereits vor zehn Jahren, wobei für jedes NOAK die ersten Studien zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei elektivem Hüft- und Kniegelenkersatz durchgeführt wurden. Es folgten dann bald die beiden Indikationen der VTE-Therapie und VTE-Sekundärprävention sowie zur Schlaganfallprophylaxe beim nicht-valvulären Vorhofflimmern (VHF). Für Rivaroxaban gibt es noch zwei weitere Indikationen zur Sekundärprävention thromboembolischer Komplikationen beim akuten Koronarsyndrom und der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit. Die Indikationen und regulären Dosis- und Dosierungsschemata sind in Abb. 1 zusammengefasst.

Verschreibung von NOAK –Qual der Wahl

Die Verordnungszahlen von NOAK-Präparaten zur Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit VHF oder zur VTE-Therapie und Sekundärprävention übersteigen in Deutschland mittlerweile die der VKA. Obwohl in den zulassungsrelevanten Studien ein vergleichsweise günstigeres Nutzen-/Risikoprofil für NOAK gefunden wurde, wird zunehmend über Nebenwirkungen, insbesondere Blutungen, berichtet. Dies ist per se nicht erstaunlich und kann zumindest zum großen Teil über die numerische Zunahme der Verschreibungen erklärt werden. Trotzdem muss überlegt werden, wo es Verbesserungspotenzial beim Medikationsmanagement gibt. Zudem sollten bei der Verschreibung von NOAK einige Voraussetzungen beachtet werden.

Was bei der Verschreibung zu beachten ist

Bei der Indikation (Abb. 1) für eine ge­rinnungshemmende Therapie sind folgende Punkte wichtig zu unterscheiden:

  • Handelt es sich um eine primäre VTE-Prävention, z. B. nach Hüft- und Kniegelenkersatzoperationen?
  • Liegt eine VTE vor, die eine akute Antikoagulation erfordert?
  • Ist nach initialer VTE-Therapie eine Langzeitantikoagulation erforderlich und wie lange soll diese durchgeführt werden?
  • Lautet die Indikation Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern?
  • Sollen mit einer Kombination von NOAK und plättchenhemmender Therapie arterielle Thromben verhindert werden?

Primäre VTE-Prävention. Bei der primären VTE-Prophylaxe handelt es sich um den Ersatz von Prophylaxedosierungen von niedermolekularen Heparinen (NMH) oder Fondaparinux, d. h. die Tagesdosis von NOAK ist deutlich geringer als die zur chronischen Antikoagulation verwendeten Dosierungen, wo es in der Regel um den Ersatz von VKA geht. Die Indikation zur VTE-Prophylaxe gibt es bisher nur für große orthopädische Eingriffe. Bei anderen chirurgischen Eingriffen wurden NOAK nicht untersucht. Vier Studien zur VTE-Prophylaxe bei hospitalisierten Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen haben kein akzeptables Nutzen-/Risiko-Verhältnis für NOAK erbracht [1 – 4].

Abb. 1: Indikationen und Dosis-/Dosierungsschemata für die vier in Deutschland zugelassenen NOAK-Präparate 1-4: Unterschiedliche Dosierungsempfehlungen für spezielle Patientenpopulationen; Fachinformationen unbedingt beachten! AK: Antikoagulation; VTE: venöse Thromboembolie; TEP: totale Endoprothese; ACS: akutes Koronarsyndrom; PAVK: periphere arterielle Verschlusskrankheit

Akute VTE. Bei der VTE-Therapie ist zu beachten, dass die konventionelle Antikoagulationsbehandlung aus der überlappenden Verabreichung von parenteralen Antikoagulanzien (Heparin, NMH oder Fondaparinux) und VKA besteht. Die beiden Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban wurden als orale Monotherapie entwickelt, d. h. als Ersatz der parenteralen Antikoagulation sowie von VKA. Hierbei ist wichtig zu wissen, dass zum Ersatz der therapeutischen Dosierungen der parenteralen Antikoagulanzien, initial höhere NOAK-Dosierungen zum Einsatz kommen als zur nachfolgenden Langzeitantikoagulation. Für Rivaroxaban besteht das initiale VTE-Therapieschema aus zweimal täglicher Gabe von 15 mg für drei Wochen, gefolgt von einmal täglich 20 mg. Apixaban wird zur initialen VTE-Therapie in einer Dosis von zweimal täglich 10 mg für sieben Tage verabreicht. Da es keine 10-mg-Tabletten für Apixaban gibt, müssen morgens und abends jeweils zwei Tabletten mit 5 mg, d. h. täglich vier Tabletten eingenommen werden. Dabigatran und Edoxaban sind nicht für die akute VTE in den ersten Tagen, sondern ausschließlich für den Ersatz von VKA nach der initialen Therapiephase entwickelt worden, d. h. eine initiale Therapie mit parenteralen Antikoagulanzien in therapeutischer Dosierung ist vor der Umstellung auf die orale Behandlung mit Dabigatran oder Edoxaban unbedingt erforderlich. Eine Aufklärung der Patienten über die jeweiligen Therapieschemata ist außerordentlich wichtig. In dieser Hinsicht ist eine Zusammenarbeit von Arzt und Apotheker durchaus erwünscht.

VTE-Sekundärprävention. Zur VTE-Sekundärprävention wurden früher fast ausschließlich VKA verwendet, wobei die Dosierung laborkontrolliert mit einem INR(international normalized ratio)-Zielbereich von 2,0 bis 3,0 verabreicht wurde. Für den Einsatz von NOAK sind keine individuellen laborkontrollierten Dosierungen erforderlich. Aber auch hier gibt es unterschiedliche Empfehlungen für verschiedene NOAK-Präparate hinsichtlich der Möglichkeit einer Dosisreduktion nach sechs Monaten. Für Apixaban kann die Dosis von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2,5 mg und für Rivaroxaban von einmal täglich 20 mg auf einmal täglich 10 mg reduziert werden. Auch hier gibt es Verbesserungspotenzial bei der Aufklärung der Patienten hinsichtlich der Dosierungsschemata bezüglich der ein- und zweimal täglichen Einnahme.

Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern. In umfangreichen VKA-kontrollierten zulassungsrelevanten Studien wurden die derzeit verfüg­baren Dosierungen und Dosierungsschemata für Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban zur Schlag­anfallprävention bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern erarbeitet. Diese Ergebnisse sollen der Verschreibung der jeweiligen Präparate zugrunde gelegt werden. Leider hat sich in „Real-World“-Beobachtungs­studien und Registeranalysen gezeigt, dass die Verschreibungen von den Empfehlungen der Hersteller oft abweichen. Die Zunahme der Verschreibung von nicht empfohlenen Dosierungen und Dosierungsschemata für die verschiedenen Präparate ist bedenklich. Aus Furcht vor Blutungskomplikationen werden gerinnungshemmende Medikamente in der Regel unter­dosiert. Aber auch Überdosierungen werden beobachtet, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Letzteres wäre bei Bestimmung der Nierenfunktion leicht vermeidbar. Dosierungsfehler passieren aber nicht nur vonseiten des Verschreibers, sondern auch vonseiten der Patienten. Insbesondere Präparate mit zweimal täglicher Dosierung sind hiervon betroffen, weil unzureichend aufgeklärte Patienten oft kein Verständnis haben, warum der eine Gerinnungshemmer zweimal und der andere nur einmal täglich eingenommen werden muss.

Prophylaxe arterieller Thromben. Die Kombination von Rivaroxaban und Thrombozytenfunktionshemmern wurde zur Sekundärprävention beim akuten Koronarsyndrom sowie für Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit entwickelt. Hierbei handelt es sich um die Kombination einer sehr geringen Dosis von Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich und einmal täglicher Gabe von 100 mg Acetylsalicylsäue (ASS). Obwohl es für die anderen NOAK-­Präparate keine zulassungsrelevanten Studien für diese Indikation gibt, bleibt die Gefahr der Präparateverwechslung und der falschen Dosierung. Die zweimal tägliche Gabe von 2,5 mg Apixaban ist als niedrigere Dosis für spezielle Patientenpopula­tionen mit Vorhofflimmern oder zur langfristigen VTE-Sekundärpräven­tion zugelassen, darf aber nicht außerhalb des Zulassungskatalogs als Dauermedikation zusammen mit Thrombozytenfunktionshemmern verschrieben werden. Dosisvergleiche verschiedener Präparate auf gravi­metrischer Basis sind unzulässig und müssen strikt vermieden werden.

Foto: frittipix – stock.adobe.com

Das Patientenprofil

Für spezielle Patientenpopulationen, insbesondere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, gibt es unterschiedliche Empfehlungen der Hersteller von NOAK. Diese Empfehlungen sollen unbedingt beachtet werden. Dazu gehört allerdings, dass die Nierenfunktion bei Verschreibung von NOAK bestimmt wird, was in der täglichen Praxis leider oft versäumt wird. Die wissenschaftlich unbegründete Verschreibung der niedrigeren Dosis von NOAK findet leider viel zu häufig in der klinischen Routineversorgung statt, was mit einem Wirkungsverlust einhergehen kann [5].

Begleitmedikation

Die konventionellen Vitamin-K-Ant­agonisten haben zahlreiche Interaktionen mit vielen anderen Pharmaka, aber es gibt auch einige Arzneimittelinteraktionen für NOAK. Ein gewisses Grundverständnis der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktionen zwischen NOAK und anderen Medikamenten ist unbedingt erforderlich, denn eine sichere Anwendung von NOAK ist nur bei Kenntnis dieser Wechselwirkungen möglich. Für den schnellen Zugriff auf die wichtigsten Wechselwirkungen gibt es mittlerweile App-Funktionen, über die medikationsspezifische Informationen sofort abgerufen werden können, wie z. B. Arzneimittel-InteraktionsCheck (www.pgxperts.com). Dies ist hilfreicher als nur allgemeine Angaben zur Verstoffwechselung der Medikamente z. B. durch Induktion oder Hemmung von CYP 3A4 oder zum Einfluss von P-Glykoprotein auf die Pharmakokinetik von NOAK und anderen Medikamenten. In einer Übersichtsarbeit der European Society of Cardiology zum praktischen Umgang mit NOAK sind neben dem Interaktionsmechanismus der NOAK mit anderen Medikamenten auch farblich gekennzeichnete Hinweise zum Grad der Wechselwirkung übersichtlich dargestellt [6]. Dieser Praxisleitfaden ist nicht nur für Mediziner, sondern auch für Apotheker sehr empfehlenswert.

In dieser Arbeit werden auch die pharmakodynamischen Interaktionen von NOAK und anderen Medikationsgruppen angesprochen, wie z. B. Thrombozytenfunktionshemmer und nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID). Hier handelt es sich nicht um eine pharmakokinetische, sondern eine funktionelle Wechselwirkung mit NOAK, die zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos führt [6]. Inwieweit Thrombozytenfunktionshemmer bzw. NSAID die Verschreibung von NOAK beeinflussen, kann derzeit nicht genau abgeschätzt werden. Es ist aber bemerkenswert, dass in einer „Real-World“-Beobachtungsstudie zur Anwendung von VKA, Dabigatran, Apixaban und Rivaroxaban bei den mit Apixaban behandelten Patienten prozentual die niedrigsten Raten dieser Begleitmedikationen beschrieben wurden. Ob dies zu dem in dieser Arbeit erwähnten niedrigeren Blutungsrisiko beigetragen hat, kann hieraus jedoch nicht direkt abgeleitet werden [7].

Stellenwert von Beobachtungsstudien und Registerdaten

Beobachtungsstudien und Register­daten zum Vergleich von NOAK und VKA sind wichtig zur Beurteilung, ob und inwieweit die Ergebnisse von randomisierten klinischen Studien auf die Patientenversorgung im Pra­xisalltag übertragbar sind. Hierbei sind aber einige Einschränkungen zu beachten.

Viele Patientenpopulationen mit schwerwiegenden Begleiterkrankungen, zahlreichen Begleitmedikationen oder zu kurzer Lebenserwartung wurden aus den zulassungsrelevanten Studien ausgeschlossen, können aber von der klinischen Routineversorgung nicht ausgegrenzt werden. Deshalb ist nicht verwunderlich, dass in nicht interventionellen Studien oft höhere Raten der Gesamtsterblichkeit gesehen werden, wobei es bisher aber nicht möglich war, dies in eindeutigen Zusammenhang mit verschiedenen NOAK-Präparaten zu bringen. In den randomisierten Studien zur Schlaganfallprophylaxe beim Vorhofflimmern war die häufigste klinische Todesursache kardiovaskulär bedingt, in den Beobachtungsstudien haben aber Karzinome und Infektionen die höchsten Anteile an der Gesamtmortalität.

In den „Real-World“-Studien wird oft eine Verschreibung von nicht empfohlenen Dosierungen und Dosierungsschemata von NOAK beobachtet. Dies geschieht häufig durch subjektive Entscheidung des Arztes bzw. aufgrund von individuellen Selektionskriterien, die nicht objektiv nachvollziehbar sind. Leider wird die Nierenfunktion der Patienten nicht regelmäßig bestimmt, so dass nicht erkennbar ist, ob die verschriebene Dosis im Einklang mit der Gebrauchsinformation steht oder nicht.

Viele Registerdaten haben auch den Nachteil, dass nicht alle klinischen Informationen zur Verfügung stehen. So hat die Arbeitsgruppe von Vinogradova et al. die Verschreibungsmuster von VKA und drei NOAK-Präparaten für Patienten mit und ohne Vorhofflimmern analysiert. Bei den Analysen der Daten für die niedrigeren Dosen für die Patienten ohne Vorhofflimmern blieb aber unbeachtet, dass die niedrigere Dosis von Rivaroxaban 15 mg für die akute Behandlung von VTE-Patienten durchaus mit der Gebrauchsinformation im Einklang ist. Diese Dosis muss dann allerdings zweimal täglich genommen werden, was durch die Analyse der verschriebenen Tablettenstärken ohne Zusatzinformation des verschriebenen Dosisschemas zu Verzerrungen der Aussagekraft von Beobachtungs- und Registerstudien führen kann [7].

Fazit für die Praxis

  • Es gibt noch viel Potenzial, das Medikationsmanagement von NOAK zu verbessern.
  • Hierfür ist die genaue Kenntnis der verschiedenen Indikationen und Dosis-/Dosierungsschemata für die vier in Deutschland zugelassenen NOAK-Präparate eine wichtige Voraussetzung.
  • Bei der Nutzen-/Risikoabschätzung von NOAK sollten auch zusätzliche Begleiterkrankungen und -medikationen berücksichtigt werden.
  • Arzt und Apotheker sollten beim Medikationsmanagement von NOAK zusammenarbeiten, z. B. durch die Ausgabe eines Patientenausweises, was auch durch den Apotheker geschehen kann.
  • Die Veröffentlichung des Arzneimittelbriefes AMB 2018, 52, 41 ist eine wichtige Informationsquelle für Arzt und Apotheker zur Optimierung des Medikationsmanagements von NOAK. |

Literatur

[1] Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK. Apixaban versus enoxaparin for thrombo­prophylaxis in medically ill patients. N Engl J Med 2011;365:2167-77

[2] Cohen AT, Spiro TE, Büller HR et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2013;368:513-23

[3] Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ et al. Extended Thromboprophylaxis with Betrixaban in Acutely Ill Medical Patients. N Engl J Med 2016;375:534-44

[4] Spyropoulos AC, Ageno W, Albers GW et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis after Hospitalization for Medical Illness. N Engl J Med 2018;379:1118-1127

[5] Coleman CI, Peacock WF, Bunz TJ et al. Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban Versus Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and Previous Stroke or Transient Ischemic Attack. Stroke 2017; 48:2142-2149

[6] Steffel J, Verhamme P, Potpara TS et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2018;39:1330-1393

[7] Vinogradova Y, Coupland C, Hill T et al. Risks and benefits of direct oral anticoagulants versus warfarin in a real world setting: cohort study in primary care. BMJ 2018;362:k2505

Autor

Prof. Dr. Sylvia Haas, Ehemalige Direktorin der Hämostase- und Thrombose-Forschungsgruppe am Institut für Experimentelle Onkologie und Therapieforschung der Technischen Universität München

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