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Beratung

Was ein Screening leisten kann

Hintergrundwissen zur Interpretation von Testergebnissen

Mit einem evidenzbasierten Screening können Personen ohne dia­gnostizierte Erkrankung auf Risikofaktoren oder Biomarker für bestimmte Krankheiten untersucht werden. Allerdings sind die Test­resultate oft erklärungs- und interpretationsbedürftig. Eine Herausforderung auch für Apotheker. Zudem wird immer wieder der Nutzen von bestimmten Screenings in Frage gestellt. Grund genug, sich intensiver mit der Thematik zu beschäftigen. | Von Karen Luetsch und Stefanie Hennig

Ein Screening ist keine allgemeine Gesundheitsvorsorge, sondern bezieht sich jeweils auf eine konkrete Erkrankung. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat Richtlinien für den ratio­nalen Einsatz eines Screenings ent­wickelt [1]. Diese setzen voraus, dass

  • eine Erkrankung ein wichtiges gesundheitliches Problem darstellt,
  • die Erkrankung eine Phase mit erkennbaren, frühen Symptomen durchläuft, und
  • die natürliche Entwicklung der Krankheit bekannt ist.

Ein Screening wird hauptsächlich zur Früherkennung von Krankheiten bei scheinbar gesunden Menschen angewendet. Die Tests sollten:

  • einfach und sicher,
  • präzise, akkurat und validiert und
  • für die Zielgruppe in der Bevölkerung akzeptabel sein.
  • Auch sollte die Verteilung der Prüfwerte in der Zielgruppe der Bevölkerung bekannt sein.
  • Zudem sollte ein präziser Schwellenwert zur Erkennung von Risiko definiert und vereinbart werden.

Für die weiteren Erläuterungen wird als „Zielgruppe“ der Anteil einer Bevölkerung bezeichnet, der Risikofaktoren oder Biomarker für Erkrankungen aufweist, auf die getestet wird. Ist das Screening für eine größere Bevölkerungsgruppe relevant, müssen die angewandten Tests einfach und mit geringen Kosten durchzuführen sein. Mit Hilfe von Screening-basierten Vorsorgeuntersuchungen sollen beispielsweise Tumore frühzeitig erkannt und schwere Krankheitsverläufe vermieden werden. Wie auch beim Monitoring (siehe „Chancen und Grenzen eines Monitorings – Mein Laborwert ist nicht ,normal‘“, DAZ 2019, Nr. 8, S. 56) wird bei den meisten Tests, die zum Screening eingesetzt werden, eine Normalverteilung der Messwerte um einen „normalen“ Bevölkerungsmittelwert angenommen. Eine weitere Voraussetzung für rationales Screening ist, dass die Bandbreite der klinisch möglichen Werte, für gesunde wie auch für kranke Menschen bekannt ist. Auch sollte bekannt sein, welche Werte extreme Grenzen beschreiben oder Schwellenwerte darstellen. Der Schwellenwert eines Tests ist dann der Messwert oder -bereich, ab dem ein evidenzbasierter Zusammenhang mit einer möglichen Erkrankung besteht.

Nur unter den von der WHO beschriebenen Voraussetzungen macht ein Screening Sinn. Auch die weiteren Schritte, die aufgrund von Test­ergebnissen unternommen werden, sollten ebenso evidenzbasiert abgewogen werden. Wenn es keine wirksame Behandlung in frühen Phasen einer Erkrankung gibt und diese früh­zeitige Behandlung nicht zu besseren Ergebnissen für Patienten führt, sollte man die Nützlichkeit eines Screenings infrage stellen.

Ein Screening ist nur dann hilfreich, wenn dadurch die Sterblichkeit und Morbidität reduziert oder die Lebensqualität verbessert werden kann. Die Vorteile eines Screenings sollten die Nachteile, wie z. B. Kosten, Über­dia­gnose bzw. Falschdiagnose und daraus resultierende unnötige Behandlungen, überwiegen. Die Evidenz für Vor- und Nachteile eines Screenings und auch der Schwellenwert für Tests kann sich über Jahre durch neue Erkenntnisse aus Studien verändern, wie z. B. die Debatten um Richtlinien zur Mammografie und PSA-Tests zeigen.

Sensitivität und Spezifität müssen stimmen

Vor jedem zum Screening eingesetzten Test sollte die Wahrscheinlichkeit abgeschätzt werden, wie groß der Anteil der potenziell gefährdeten Menschen in einer Bevölkerung zu einem bestimmten Zeitpunkt (Prävalenz) ist. Einzelne Bevölkerungsgruppen weisen eine höhere Prävalenz von Krankheiten oder Risikofaktoren auf. Daher ist z. B. ein Screening auf Tuberkulose bei Flüchtlingen oder ein Screening auf Gluten-Unverträglichkeit bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen wie Diabetes oder Hashimoto-Thyreoid­itis angebracht, wogegen aufgrund der ansonsten geringen Prävalenz ein allgemeines Screening für die Gesamtbevölkerung nicht angemessen wäre. Das Wissen um diese sogenannte Vortestwahrscheinlichkeit erhöht die Präzision eines Screenings und verbessert damit eine vorbeugende Versorgung.

Die Signifikanz eines Screening­ergebnisses wird dann weiter anhand der medizinischen Vorgeschichte des Patienten und anderen Untersuchungen oder der klinischen Erfahrung und Patientenmerkmalen bestimmt.

Für jeden Test, der auf eine bestimmte Bevölkerung oder Gruppe angewendet wird, sollten dessen Sensitivität und Spezifität bekannt sein. Gelegentlich werden die beiden Begriffe Sensitivität und Spezifität synonym verwendet, oft werden sie verwechselt. Das kann zu Verwirrungen führen. Sensitivität und Spezifität erlauben eine Einschätzung, wie geeignet der Test ist, um eine Krankheit oder einen unphysiologischen Zustand zu erkennen. Beide sind prävalenz­unabhängige Größen.

Die Definition

Die Sensitivität ist die Wahrscheinlichkeit, mit der ein diagnostischer Test einen Kranken als krank diagnostiziert.

Die Spezifität ist die Wahrscheinlichkeit, mit der ein diagnostischer Test einen Gesunden als gesund einstuft.

Für Tests, die weitläufig zum Screening angewendet werden, sollten Sensitivität und Spezifität sehr hoch sein.

Es werden zum Beispiel 1000 Menschen auf eine Krankheit mit einem Test gescreent, der eine Sensitivität von 98% und eine Spezifität von 95% aufweist. Nur 50 von ihnen haben wirklich diese Krankheit. Damit ist davon auszugehen, dass 49 (50 × 0,98) von ihnen korrekt durch ein Test­ergebnis identifiziert werden, ein kranker Mensch wird aber nicht identifiziert. 903 der 950 (950 × 0,95) gesunden Menschen werden ein negatives Testergebnis erhalten, aber bei 47 Personen (950 × 0,05) wird das Ergebnis falsch positiv sein.

Fallbeispiel – Frau Sommer

Foto: ABDA

Frau Sommer lässt ihren Cholesterol-Spiegel in der Apotheke bestimmen und auch den Blutdruck messen. Sie ist 49 Jahre alt, leicht übergewichtig, aber gesundheitsbewusst und Nichtraucherin. Ihr Gesamt-Chole­sterol-Spiegel beträgt 250 mg/dl. Der Blutdruck liegt heute bei 125/70 mmHg, wurde früher in ihrer Apotheke aber auch schon mal mit 135/80 mmHg gemessen. Was würden Sie ihr raten?

Vorhersagewerte für medizinische Tests

Dieses Beispiel zeigt, warum Aussagen zu Sensitivität und Spezifität nur einen eingeschränkten Aussagewert haben, um eine Krankheit eindeutig zu diagnostizieren oder auszuschließen. Die Nützlichkeit von Tests und die Präzision von Diagnosen kann durch Berücksichtigung von Vorhersagewerten erhöht werden:

Der positive Vorhersagewert gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der die Krankheit bei positivem Testergebnis tatsächlich vorliegt.

Der negative Vorhersagewert gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der die untersuchte Person bei einem negativem Testergebnis tatsächlich gesund ist. Um die Diagnose „rheumatoide Arthritis“ zu bestätigen, werden zum Beispiel die Rheumafaktoren bestimmt. Der positive Vorhersagewert für anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptides) ist dabei wesentlich höher als der anderer Rheumafaktoren. Die Wahrscheinlichkeit, dass jemand mit gelenkbezogenen Symptomen und positivem anti-CCP wirklich rheumatoide Arthritis hat, ist damit höher, als wenn nur ein positiver Rheuma­faktor vorläge.

In Abwesenheit von positivem anti-CCP wären wiederum andere Diagnosen des rheumatischen Formenkreises als wahrscheinlicher in Betracht zu ziehen [Fathi et al].

Sensitivität und Spezifität, in Kombination mit positiven und negativen Vorhersagewerten, erlauben es, die Wahrscheinlichkeit für einen individuellen Menschen zu berechnen, nach der ein positives Testergebnis tatsächlich der Diagnose einer Erkrankung entspricht.

Das Beratungsgespräch

Obwohl Frau Sommers Cholesterol-Spiegel über dem als ideal angesehenen Schwellenwert von 200 mg/dl liegt, ist dieser Wert als Biomarker für Durchblutungsstörungen und kardiovaskuläres Risiko für sie noch nicht problematisch. Als Nichtraucherin im Alter von 49 Jahren und einem Blutdruck von 125/70 mmHg hat sie trotz des hohen Wertes ihres Gesamt-Cholesterol-Spiegels von 250 mg/dl nur ein geringes Risiko, über die nächsten fünf bis zehn Jahre eine kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall) zu erleiden. Frau Sommer könnte weiterhin alle paar Wochen ihren Blutdruck überprüfen lassen, um eventuelle Schwankungen zu beobachten (siehe unter „Regression zur Mitte“). Eine Ernährungsberatung kann eventuell dazu beitragen, die Cholesterol-Aufnahme mit der Nahrung zu verringern. Da sich Frau Sommers Risikoprofil durch zunehmendes Alter verschlechtern wird, wäre eine wiederholte Feststellung ihres Cholesterol-Spiegels in ein bis zwei Jahren ebenfalls angemessen.

Vom Screening zur Diagnose

Ein Testergebnis über dem Schwellenwert wird als indikativ für einen Krankheitszustand angesehen, Ergebnisse unterhalb des Schwellenwertes werden als negativ betrachtet.

So kann beispielsweise ein glykosylierter Hämoglobin-Gehalt (HbA1c) über 47,4 mmol/mol (6,5%) für die Diagnose von Diabetes verwendet werden. Dies beruht auf der Annahme, dass es höchst unwahrscheinlich ist, jemanden ohne Diabetes mit einem HbA1c-Wert über diesem Schwellenwert zu finden, aber die meisten Diabetiker einen HbA1c-Wert aufweisen, der über diesem Schwellenwert liegt. Da Tests jedoch nie 100% spezifisch und sensitiv sind, kann ein einmaliges, positives Testergebnis nicht immer eine Diagnose bestätigen, und ein negatives Testergebnis kann trotzdem bedeuten, dass eine Erkrankung vorliegt oder eine Behandlung nötig wird.

Wenn dazu noch der Variations­koeffizient CV% des HbA1c-Tests und die intraindividuelle Variabilität des einzelnen Patienten berücksichtigt werden, kann man daraus schließen, dass ein einmaliges Ergebnis nahe am Schwellen­wert eine Diabetesdiagnose nicht bestätigen oder ausschließen kann (siehe „Wie genau ist der Test? Den richtigen Test zum richtigen Zeitpunkt“, DAZ 2019, Nr. 11, S. 46).

Regression zur Mitte

Berücksichtigt werden muss auch das Phänomen, dass sich abweichende Werte bei Wiederholungsmessungen wieder an Mittelwerte annähern. Beachtet man diese Regression zur Mitte nicht, so kann das zu verschiedenen Denkfehlern führen. Oft werden Kausalzusammenhänge gesucht und erstellt, anstatt zufällige Streuung und Regression von Ergebnissen in Betracht zu ziehen. Wählt man beispielsweise im Rahmen eines Screenings unter Routinepatienten die Gruppe der Patienten mit den höchsten Messwerten aus und untersucht diese Gruppe zu einem späteren Zeitpunkt erneut, so werden die Patienten meistens einen Wert aufweisen, der näher am Normalwert liegt – unabhängig davon, ob in der Zwischenzeit eine Behandlung erfolgt ist oder nicht. Auch bei Frau Sommer ist eine einmalige Blutdruckmessung oder Bestimmung des Cholesterol-Spiegels mit erhöhten Werten noch nicht bemerkenswert, solange nachfolgende Resultate sich dem erwünschten Idealwert annähern.

Zusammenfassung

Ein Screening wird gezielt eingesetzt, um Risiken für eine Erkrankung oder Krankheiten verlässlich erkennbar zu machen und dadurch zur Gesundheitsvorsorge in der Bevölkerung beizutragen. Zuerst sollte die Wahrscheinlichkeit abgeschätzt werden, wie groß die Prävalenz des getesteten Zustandes in der Bevölkerung ist, und diese an den einzelnen Patienten angepasst werden.

Danach sollte man beurteilen können, ob ein positives Testergebnis bedeutet, dass ein unerwünschter Zustand vorliegt, und ein negatives Testergebnis bedeutet, dass der Zustand nicht vorliegt, und welcher Anteil der Menschen, die ein positives oder negatives Test­ergebnis aufweisen, tatsächlich eine Krankheit oder einen Risiko­faktor aufweisen.

Das Beispiel von Frau Sommer illus­triert, wie wichtig es ist, nicht nur den Wert eines Testergebnisses zu beachten und zu behandeln, sondern den gesamten Patienten und weitere Risikofaktoren in Betracht zu ziehen. |

Literatur

[1] Wilson JM, Jungner G. The principles and practice of screening for disease. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1968, Public Health Papers Nr. 34

[2] Medizin: Statistik-Quiz. Positiver prädiktiver Wert. Dtsch Arztebl Int 2010;107(42):749, www.ärzteblatt.de/archiv/78814/Positiver-prädiktiver-Wert

[3] Fathi NA et al. Diagnostic performance and predictive value of rheumatoid factor, anti-cyclic-citrullinated peptide antibodies and HLA-DRB1 locus genes in rheumatoid arthritis. Int Arch Med 2008;1:20

[4] Luetsch K, Hennig S. Wie genau ist der Test? Den richtigen Test zum richtigen Zeitpunkt. DAZ 2019;11:46

[5] Luetsch K, Hennig S. Chancen und Grenzen eines Monitorings – Mein Laborwert ist nicht „normal“. DAZ 2019;8:56

Autoren

Dr. Karen Luetsch, Apothekerin, PhD, Pharmaziestudium und Promotion in Würzburg. Seit 1997 Praxis in klinischer Pharmazie und interprofessioneller Fortbildung in ­Australien, seit 2009 Dozentin im Postgraduate Clinical Pharmacy (Masters) Program an der University of Queensland.

Dr. Stefanie Hennig, Apothekerin, MSc, PhD, Pharmaziestudium in Greifswald, Promotion in Brisbane, Australien. Als Dozentin an der University of Queensland lehrt sie seit 2011 Pharmakokine­tik, Pharmakodynamik, Klinische Pharmakokinetik und Dosierungs­optimierung und forscht an der Optimierung der Arzneimittel­therapie für Patientengruppen, wie zum Beispiel Kinder mit Krebserkrankungen.

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