Arbeitsschutz und Hygiene

Unverzichtbares Nass

Wasser zur Herstellung von Arzneimitteln in der Apotheke

Von Monika Paul | Wasser, der wichtigste Rohstoff für Rezeptur und Defektur in der Offizin, stellt große Anforderungen an die sachgerechte Herstellung und Lagerung. Daher erfordert die Qualitätssicherung des zur Herstellung von wasserhaltigen Arzneimitteln verwendeten Wassers besondere Aufmerksamkeit.

Im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) [1] sind in den Monografien zu den Wasserqualitäten die Reinheitskriterien definiert:

  • Wasser, gereinigtes (Aqua purificata) ist für die Herstellung von Arzneimitteln bestimmt, die weder steril noch pyrogenfrei sein müssen, unterschieden in gereinigtes Wasser als Bulk“ und „in Behältnisse abgefülltes gereinigtes Wasser“.
  • Wasser, hochgereinigtes (Aqua valde purificata) ist für die Herstellung von Arzneimitteln vorgesehen, für die Wasser von hoher biologischer Qualität benötigt wird.
  • Wasser für Injektionszwecke (Aqua ad iniectabilia) ist Wasser, das zur Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung bestimmt ist, deren Lösungsmittel Wasser ist, unterschieden in „Wasser für Injektions­zwecke als Bulk“ und „Sterilisiertes Wasser für Injektions­zwecke“.

Herstellung von Wasser für pharmazeutische Zwecke

Trinkwasser als Rohstoff

Trinkwasser ist Wasser, das natürlich belassen oder nach Aufbereitung zum Trinken, zum Kochen, zur Zubereitung von Speisen, Reinigung von Gegenständen, die mit Lebensmitteln in Berührung kommen, und zur Körperpflege bestimmt ist. Es muss bezüglich Geschmack, Geruch und Aussehen einwandfrei sein und darf festgesetzte mikrobiologische und chemische Toleranz- und Grenzwerte wie z. B. Abwesenheit von Krankheitserregern (E. coli, Enterokokken, Pseudomonas aeruginosa bei Abgabe in geschlossenen Behältnissen), Grenzwerte für Schwermetalle, Biozide und andere toxische Substanzen nicht überschreiten. Die Qualität von Trinkwasser ist in Deutschland über die Trinkwasserverordnung [2] geregelt. Trinkwasser wird regelmäßig durch die Gesundheitsämter kontrolliert. Dennoch besteht ein Restrisiko zum Zeitpunkt der Entnahme des Trinkwassers z. B. durch defekte Leitungen oder vorübergehende Verschmutzung des Wasservorrates bei starkem Regen. Außerdem weist das Zentrallabor Deutscher Apotheker (ZL) kritisch darauf hin, dass durch die Verwendung eines anderen Agar in der Trinkwasseranalytik die Untersuchungsergebnisse mit denen der pharmazeutischen Analytik nicht unbedingt vergleichbar sind. Die Wiederfindung von Keimen fällt in der Trinkwasseranalytik deutlich geringer aus. Apotheken, die in großem Umfang oder mit einem sehr hohen Qualitätsanspruch Trinkwasser zur Arzneimittelherstellung qualitätssichernd aufbereiten, sollten daher vor der Herstellung von Wasser zu pharmazeutischen Zwecken das Trinkwasser wie jeden anderen Ausgangsstoff behandeln und einer eigenständigen qualitätssichernden Prüfung unterziehen. Aqua purificata kann mittels Destillation, Ionenaustauscherverfahren, Umkehrosmose oder durch andere geeignete Verfahren hergestellt werden. Für die Erzeugung von Aqua iniectabilia ist ausschließlich die Destillation erlaubt.

Herstellungsarten

1. Das Ionenaustauscherverfahren

Hierbei werden ionische Bestandteile des Wassers an Kationen- und Anionenaustauscherharzen gegen Wasserstoff- (H+) und Hydroxylionen (OH-) ersetzt, die zu Wasser reagieren. Damit erfolgt eine Demineralisierung, jedoch keine Entfernung von organischen Substanzen.

Foto: WEPA Apothekenbedarf

Ionenaustauscher Es stehen kompakte Geräte zur Verfügung: druck­lose Geräte (links), wenn nur geringe Mengen Wasser benötigt werden, und Geräte, die mit Druck arbeiten (rechts), mit besonders hoher Kapazität und Durchflussleistung.

Wasser aus Ionenaustauschern ist aus diversen Gründen generell als mikrobiologisch kritisch anzusehen.

  • Während des Ionenaustausches erfolgen keine keimab­tötenden Prozesse, so dass die noch im Wasser befind­lichen organischen Verunreinigungen – lebensfähige Keime und Endotoxine – nicht entfernt werden.
  • Die Ionenaustauscherharze, bestehend aus organischen Polymeren mit einer porösen und sehr großen Oberfläche, bieten Mikroorganismen grundsätzlich eine gute Möglichkeit, sich in dem Material festzusetzen und einen Biofilm aufzubauen.
  • Das üblicherweise bei Raumtemperatur zugeführte Wasser mit seinen organischen Bestandteilen verbessert die Wachstumsbedingungen der Mikroorganismen mit der Folge, dass die Austauscherharze bei längerem Gebrauch zunehmend verkeimen.

Demineralisiertes Wasser, das mittels Ionenaustauschern gewonnen wird, ist daher vor der Verwendung zwingend vorzubehandeln. Dazu schlägt die BAK folgende Verfahren vor [3]:

Verfahren 1

  • frisches Aufkochen von gereinigtem Wasser
  • Sieden lassen über mindestens fünf Minuten unter kontrollierter Energiezufuhr
  • Abkühlung im abgedeckten zuvor sorgfältig gereinigten Behältnis
  • Beachten der Lagerung und Verwendbarkeitsfristen

Verfahren 2

  • Filtration durch bakterienzurückhaltende Filter der Porenweite 0,22 µm in sterilisierte verschließbare Vorratsbehältnisse
  • Beachten der Lagerung und Verwendbarkeitsfristen
Foto: WEPA Apothekenbedarf

Membranfilter Durch die Filtration durch bakterienzurückhaltende Filter mit sterilem Filtrationsvorsatz und Membranfilter (0,22 μm Porenweite) können Mikroorganismen und Partikel aus Flüssigkeiten entfernt werden.

2. Die Destillation

Das Grundprinzip der Destillation ist das Verdampfen von Wasser und die Kondensation des Wasserdampfes in einem getrennten Gefäß. Bei der Verwendung geeigneter Apparaturen bleiben die nicht flüchtigen Mineralsalze im Erhitzungsgefäß zurück, organische Verbindungen oder Mikroorganismen werden durch die Hitze überwiegend zerstört. Die Destillation ist insgesamt gesehen ein energie- und kühlwasserintensives Verfahren. Generell lässt sich mittels Destillation eine sehr gute Wasserqualität produzieren. Wichtig ist das Auffangen des Destillats in einem keim­armen oder besser sterilen Lagerungsgefäß, um Kontaminationsrisiken bei Umfüllprozessen zu vermeiden.

3. Die Umkehr- oder Revers-Osmose

Diese Apparatur arbeitet mit einem Zweikammersystem. Beide Kammern sind durch eine semipermeable Membran, die ausschließlich Wassermoleküle durchlässt, getrennt. Wird auf der Seite, die das Rohwasser enthält, ein Druck aufgebaut, diffundieren die Wassermoleküle gegen den osmotischen Druck (also umgekehrt) durch die Membran in die Kammer, die das reine Wasser auffängt.

Für den üblichen Apothekenbetrieb spielt dieses Verfahren keine große Rolle, daher wird es an dieser Stelle der Vollständigkeit halber erwähnt, jedoch nicht näher betrachtet.

Wasserqualität und Wasseranalytik

Seit Februar 2014 bietet das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) Apotheken die Möglichkeit, das in Rezeptur und Defektur eingesetzte Wasser mikrobiell überprüfen zu lassen. Zur Probennahme sollte die Wasseraufbereitungsanlage (Destille, Ionenaustauscher, etc.) so vorbereitet werden, wie es unter Routinebedingungen vor der ersten Wasserentnahme eines Tages in der Apotheke erfolgt. Nur so können realistische Ergebnisse erzielt werden. Für die Probennahme empfiehlt das ZL die Verwendung eines sterilen Gefäßes und das Tragen von sterilen oder desinfizierten Handschuhen, um eine Sekundärkont­amination der Probe zu vermeiden. Nach der Probennahme des Wassers ist das Gefäß sofort dicht zu verschließen und entsprechend zu beschriften.

Die Untersuchungen im ZL erfolgen entsprechend den Vorgaben des Ph. Eur. mittels Membranfiltration und Inkubation auf R2A-Agarplatten für mindestens fünf Tage bei 30°C bis 35°C. Bei R2A-Agar handelt es sich um ein sogenanntes Mangelnährmedium, das über einen sehr niedrigen Nährstoffgehalt verfügt, der speziell das Wachstum von aeroben, heterotrophen Mikroorganismen ermöglicht, die an ein sehr nährstoffarmes Milieu angepasst sind. Zur Auswertung werden alle sichtbaren koloniebildenden Einheiten je Platte ausgezählt. Nach Abschluss der Bewertung erhält die Apotheke, neben Tipps und Vorschlägen für mögliche Verbesserungsmaßnahmen, ein individuelles Ergebnisprotokoll und bei Einhaltung der nach Ph. Eur. vorgegebenen Grenzwerte ein Zertifikat. Die Kosten für die mikrobiologische Untersuchung betragen derzeit 35,- Euro zzgl. MwSt. je eingesandter Probe.

Grundsätzliches zur mikrobiellen Verunreinigung von Wasser

Es ist schwierig, Wasser keimarm zu halten, da die typischen Wasserkeime (gramnegative Keime wie Pseudomonas-, Entero-, Flavo-, Chromo- und Acineto-Bakterien) sich durch ein großes Anpassungsvermögen an extreme Umgebungsbedingungen auszeichnen. Sie sind bei minimalen Nährstoffansprüchen (CO2 im Wasser und NH3 aus der Luft genügen) und in einem weiten Temperaturbereich enorm vermehrungsfähig. Ein weiteres, wichtiges Phänomen ist das Biofouling. Darunter wird die Ansammlung von Bakterien, Pilzen und weiteren Organismen an der Oberfläche von Materialien verstanden, die zur Bildung eines Biofilms führt. Biofilme können in Rohrleitungen, Schläuchen, Behältern, Armaturen, Ionenaustauschern, Aktivkohlefiltern oder Filtrationsmembranen entstehen. Begünstigend sind raue oder poröse Oberflächen. Hier können sich Keime und Pilze leichter ablagern und werden weniger gut wieder weggespült als bei glatten Oberflächen. In durchsichtigen Silikonschläuchen sind große Bakterien- und Pilzansammlungen mit bloßem Auge als graue Flecken zu erkennen. Problematisch sind Biofilme vor allem an Orten, die sich schlecht reinigen lassen (z. B. Schläuche). Glücklicherweise haben anspruchslose Wasserkeime einige Schwachstellen:

  • Trockenheit überleben die Wasserkeime nicht
  • durch Erhitzen auf Temperaturen über 70°C lassen sich sämtliche Wasserkeime abtöten
  • tiefe Temperaturen bremsen das Wachstum der Bakterien
  • bei Kühlschranktemperatur (2°C bis 8°C) ist auch das Wachstum der Wasserkeime inklusive Pseudomonas nur noch marginal

Das bedeutet für die Apothekenpraxis: Gefahr für mikrobielles Wachstum lauert überall dort, wo gleichzeitig Wasser oder Feuchtigkeit und Wärme vorhanden sind.

Tab. 1: Minimalanforderung an Wasser, gereinigtes und Wasser zu Injektionszwecken, jeweils als Bulkware nach Ph. Eur. 8
Parameter
Wasser, gereinigtes
Wasser zu Injektionszwecken
Herstellung
aus Trinkwasser durch
  • Destillation
  • Ionenaustausch
  • Umkehrosmose
  • andere geeignete Methoden
aus Trinkwasser oder gereinigtem Wasser ausschließlich durch
  • Destillation
physikalische Anforderungen
Leitfähigkeit max. 4,3 µS/cm (bei 20°C)
Leitfähigkeit max. 1,1 µS/cm (bei 20°C)
chemische Qualität
  • TOC max. 0,5 mg/l
  • NO3-max. 0,2 ppm
  • Schwermetalle max. 0,1 ppm
  • TOC max. 0,5 mg/l
  • NO3-max. 0,2 ppm
mikrobielle Qualität
  • max. 100 KBE/ml
  • max. 10 KBE/ml
  • Bakterien-Endotoxine < 0,25 I.E./ml
sonstiges
frei von Zusatzstoffen

TOC: total organic carbon; KBE: koloniebildende Einheit; ppm: parts per million

Lagerungsbedingungen und Verwendbarkeitsfristen

Gereinigtes Wasser

Daher muss die nachträgliche Verkeimung von gereinigtem Wasser bei der Lagerung ausgeschlossen werden. Umfüllen in Vorratsbehältnisse wie Apothekenstandgefäße begünstigt das Keimwachstum und die Sekundärkontamination. Um dieses zu vermeiden, ist frisch hergestelltes Wasser am Besten im abgedeckten Auffangbehältnis vorzugsweise aus lichtem Glas oder in keimarm verpackten Standbodenb­euteln aus PES/PE zu belassen und möglichst kühl und lichtgeschützt zu lagern. Lagerbehältnisse aus Glas sind vor der Verwendung sorgfältig zu reinigen. Das Lagerbehältnis ist mit Datum und Uhrzeit der Herstellung zu kennzeichnen.

Die Lagerung von gereinigtem Wasser darf 24 Stunden nicht überschreiten. Bei einer Lagerung über diesen Zeitraum hinaus ist nachzuweisen, dass die mikrobiologische Qualität des Wassers den Anforderungen entspricht.

Wasser für Injektionszwecke

Wasser für Injektionszwecke als Bulk ist für die Herstellung steriler Zubereitungen grundsätzlich sofort zu verarbeiten oder in Zirkulation bei 80°C zu halten. Für die Lagerung ist es luftdicht verschlossen abzupacken und anschließend zu sterilisieren. Es wird unter Bedingungen gelagert, die das Wachstum von Mikroorganismen verhindern und jede weitere Kontamination vermeiden. Es ist nachzuweisen, dass die mikrobiologische Qualität des Wassers den Anforderungen entspricht.

Verwendungszweck

Maßgeblich für die Zuordnung des Verwendungszwecks von Wasser ist die erforderliche mikrobiologische Qualität der Arzneimittelzubereitung. Sie orientiert sich an den im Arzneibuch und im NRF [4] beschriebenen Anforderungen für pharmazeutische Zubereitungen:

  • gereinigtes Wasser
  • kutane Anwendung
  • orale bzw. perorale Anwendung
  • Anwendung am Ohr
  • nasale Anwendung
  • rektale Anwendung
  • vaginale Anwendung
  • Wasser für Injektionszwecke
  • Zubereitung zur Anwendung am Auge
  • Instillationslösungen
  • gegebenenfalls Inhalationslösungen
  • sterile Zubereitungen zur topischen Anwendung

Die frühere Vorgabe, dass Wasser für Injektionszwecke auch für Augenarzneien einzusetzen ist, wird im Ph. Eur. nicht mehr aufgeführt, wohl aber vom NRF weiter empfohlen. Da Zubereitungen zur Anwendung am Auge nach Ph. Eur. steril sein müssen, ist die Verwendung von Wasser für Injektionszwecke auch weiterhin vorzuziehen.

Alternativen zur Eigenherstellung von gereinigtem Wasser

Apotheken, die gereinigtes Wasser nicht selbst herstellen möchten, haben die Möglichkeit, für die Herstellung wässriger Arzneimittel stattdessen Wasser für Injektionszwecke in Form von entsprechenden, qualitätsgesicherten Fertigarzneimitteln zu verwenden. Auf dem Markt werden Packungsgrößen von minimal 2 ml bis maximal 1000 ml in Glas- bzw. Plastikbehältnissen von verschiedenen pharmazeutischen Unternehmern angeboten. Die Wahl der Packungsgröße sollte sich zwingend am tatsächlichen, aktuellen Bedarf orientieren, da Anbrüche den bereits beschriebenen Gefahren einer nachträglichen Verkeimung und Sekundärkontamination ausgesetzt sind. Aus diesen Gründen gilt für die Fertigarzneimittelanbrüche von Wasser für Injektionszwecke ebenfalls eine Verwendbarkeitsfrist von 24 Stunden.

Foto: Fresenius Kabi

Steriles Wasser steht auch als Fertigarzneimittel zur Verfügung (z.B. Ampuwa®) und kann auch in der Rezeptur verwendet werden.

Alternativ kann gereinigtes Wasser in einem Bag-in-Box-System (BIB) zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die weder steril noch pyrogenfrei sein müssen. Die BIB-Verpackung besteht aus einem keimfreien, aseptischen Innenbeutel, der mechanisch durch eine Umverpackung aus Karton gestützt und geschützt wird. Aus einem mit dem Innenbeutel verbundenen Ablaufhahn kann das drucklose gereinigte Wasser entnommen werden. Bei entsprechender Handhabung gelangt bei dieser Entnahme von außen keine Luft in den Beutel, so dass Oxidationsvorgänge oder Verkeimungen vermieden werden können. Kon­t­aminationsgefahr besteht jedoch am Ablaufhahn durch hängenbleibende Wassertropfen, die die Bildung eines Biofilms begünstigen und durch Berührung mit nicht ausreichend hygienisch gereinigten Händen. Daher sind der Ablaufhahn bzw. die dort vorhandenen Kunststoffflächen vor jeder Wasserentnahme mit Isopropanol 70% unter Beachtung der Verwendung ausreichender Mengen und der Einwirkzeit zu desinfizieren. Das Tragen von sterilen oder desinfizierten Handschuhen sollte sowohl beim Desinfektionsvorgang wie auch beim Abfüllvorgang in ein steriles Gefäß selbstverständlich sein. Die Hersteller von gereinigtem Wasser in Bag-in-Box-Systemen geben eine Verwendungsdauer von drei Monaten an. Zur mikrobiologischen Stabilität im laufenden Apothekenbetrieb gibt es noch keine gesicherten Untersuchungen. Daher ist es besonders wichtig, die Hinweise zu den Desinfektions- und Abfüllvorgängen in einer Verfahrensanweisung festzulegen, peinlich genau umzusetzen und zu dokumentieren. Im Rahmen des Qualitätsmanagement bietet sich zudem eine externe Qualitätskontrolle (ZL oder ein ortsansässiges Hygiene­institut) an.

Foto: WEPA Apothekenbedarf

Die Bag-in-Box besteht aus einem keimfreien Innenbeutel aus einem Folienverbundmaterial, der durch eine Umverpackung geschützt wird. Von außen gelangt keine Luft in den Beutel hinein. Die einzige Kontaminierungsmöglichkeit ist der Ablaufhahn.

Qualitätssichernde Maßnahmen

Das Netzwerk aus qualitätssichernden Maßnahmen sollte aus folgenden Punkten bestehen:

1. Erstellung von Standardarbeitsanweisungen gemäß folgender Liste

  • Herstellungsverfahren von gereinigtem Wasser
  • Herstellungsverfahren von Wasser für Injektions­zwecke
  • Pflege der Wasseraufbereitungsanlage
  • Desinfektions- und Entnahmeverfahren bei der Verwendung von Bag-in-Box-Systemen für gereinigtes Wasser
  • mikrobiologisches Monitoring

2. Protokollierung der Herstellungsvorgänge mit anschließender Freigabe durch einen Apotheker

3. Aufstellung eines Hygienekonzeptes, das insbesondere Hinweise zur Personal- und Raumhygiene für diesen speziellen Bereich umfasst.

4. interne Auditierung, Bewertung der Ergebnisse und Maßnahmenergreifung im Rahmen der Selbstinspektion durch Überprüfung der Prozesse und Ergreifung von notwendigen Verbesserungsmaßnahmen

5. regelmäßige Schulung und Unterweisung der Mitarbeiter zur Auffrischung und Bewusstseinsstärkung bezüglich des Problemstoffes Wasser

6. externe Qualitätskontrolle durch Teilnahme an Ring­versuchen

Die Punkte 3 bis 6 sind als qualitätssichernde Maßnahmen auch dann zu ergreifen, wenn gereinigtes Wasser als Fertigarzneimittel oder aus Bag-in-Box-Systemen verwendet wird. |

Literatur

[1] Monografien nach dem Europäischen Arzneibuch Ph. Eur. 8.1, Grundwerk 2014, Deutscher Apotheker Verlag

[2] Verordnung über die Qualität von Wasser für den menschlichen Gebrauch (Trinkwasserverordnung – TrinkwV 2001) in der Fassung der Bekanntmachung vom 2. August 2013 (BGBl. I S. 2977), die durch Artikel 1 der Verordnung vom 18. November 2015 (BGBl. I S. 2076) geändert worden ist

[3] Wasser als Ausgangsstoff zur rezeptur- und defekturmäßigen Herstellung – Anwendungsbeispiel zu den Leitlinien. Arbeitshilfe der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung. www.abda.de/­fileadmin/assets/Praktische_Hilfen/Leitlinien/Rezeptur_Defektur/AWB_Wasser_Rezeptur.pdf

[4] Neues Rezeptur-Formularium incl. Deutscher Arzneimittel Codex (DAC/NRF). ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (Hrsg.) Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn 2015


Autorin

Apothekerin Monika Paul

Fachapothekerin für öffentliches Gesundheitswesen und Fachapothekerin für theoretische und praktische Ausbildung. Nach der Approbation zur Apothekerin arbeitete sie zunächst als Krankenhausapothekerin und als wissenschaftliche Assistentin am Institut für Pharmakologie der Universität Düsseldorf. Nach Vertretungen in öffentlichen Apotheken sowie der Leitung einer eigenen Apotheke übernahm sie bis zu ihrem Ruhestand über mehr als 25 Jahre die Position der Amtsapothekerin bei den Städten Duisburg und Köln. Ihr persönliches Interesse gilt dem Arbeitsschutz, dem Hygienemanagement und dem Qualitätsmanagement in Apotheken. In diesen Bereichen ist sie weiterhin für die Apothekerkammer Nordrhein und den Apothekerverband Baden Württemberg vortragend sowie in öffentlichen Apotheken und Krankenhausapotheken beratend und für diverse Zertifizierungsstellen auditierend tätig.

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