HiV-infizierte Schwangere

Gesunde Kinder

Annette Haberl | In Deutschland werden pro Jahr 250 bis 300 Kinder HIV-positiver Mütter geboren. Diese kleine Zahl darf nicht darüber hinwegtäuschen, dass die Prävention der HIV-Mutter-Kind-Übertragung eine der größten gesundheitspolitischen Herausforderungen unserer Zeit ist. Jeden Tag kommt es zu etwa 1000 HIV-Neuinfektionen durch vertikale Transmission. Betroffen davon sind vor allem die Länder der Subsahara. Dort hat heute nur etwa die Hälfte der Schwangeren Zugang zu antiretroviraler Prophylaxe.

Die Vereinten Nationen haben es sich deshalb zum Ziel erklärt, durch zusätzliche Anstrengungen in den Hochprävalenzländern die Zahl der Mutter-Kind-Übertragungen bis zum Jahr 2015 von derzeit weltweit 370.000 pro Jahr auf 30.000 zu reduzieren. Das entspricht einer Reduktion der Transmissionsrate von 26% auf 5%. In den westlichen Industrieländern liegt die Rate bei leitliniengerechter Prophylaxe bereits heute unter 2%.

Eine Mutter-Kind-Übertragung von HIV kann zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft, unter der Geburt und beim Stillen stattfinden. Ohne Intervention liegt die Übertragungsrate prä- und peripartal bei 20 bis 25%. Abhängig von der Stilldauer kann sich das Risiko auf über 40% erhöhen. Die meisten vertikalen Transmissionen finden kurz vor bzw. während der Geburt des Kindes statt. Eine intakte Plazentaschranke schützt den Fötus vor einer intrauterinen Infektion. Allerdings kann die Schrankenfunktion der Plazenta durch verschiedene Faktoren gestört werden, beispielsweise durch mütterliche Infektionen oder Blutungen in der Schwangerschaft. Das Risiko einer HIV-Transmission korreliert zu jedem Zeitpunkt mit der Virusmenge im mütterlichen Blut, die als sogenannte "Viruslast" in Kopien pro Milliliter Blut gemessen wird. Ziel jeder antiretroviralen Transmissionsprophylaxe ist es, die mütterliche Viruslast spätestens bis zum Zeitpunkt der Geburt "unter die Nachweisgrenze", d. h. unter 50 Viruskopien pro Milliliter Blut, abzusenken.

HIV-Testung in der Schwangerschaft

Die wichtigste Voraussetzung für eine erfolgreiche Prophylaxe der Mutter-Kind-Übertragung (PMTCT) ist das Wissen um die HIV-Infektion einer Schwangeren. In Deutschland empfiehlt der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA), jeder Schwangeren im Rahmen der Vorsorge einen HIV-Test anzubieten. Dazu wurde eigens ein Informationsblatt erstellt, das vom Gynäkologen ausgegeben wird (http://www.g-ba.de/downloads/83-691-25/2007-09-13-Merkblatt-HIV.pdf). Die Schwangere entscheidet nach entsprechender Beratung, ob sie einem HIV-Test zustimmt oder nicht. In Deutschland kann eine HIV-Testung generell nur nach einer Beratung und mit dem ausdrücklichen Einverständnis der Testperson erfolgen (sogenannte Opt-In Regelung). Dies gilt auch für die Testung in der Schwangerschaft. Im Mutterpass wird die Durchführung des Beratungsgesprächs dokumentiert, nicht aber der HIV-Test selbst und/oder das Ergebnis.

Die Erstdiagnose HIV stellt in der Schwangerschaft für jede Frau und ihren Partner eine extreme Belastungssituation dar. Deshalb ist eine schnelle und kompetente Beratung zum Management von HIV in der Schwangerschaft, aber auch zur Prognose der Frau erforderlich. Der Gynäkologe sollte die Schwangere deshalb umgehend zur Mitbehandlung an den nächstgelegenen HIV-Schwerpunkt überweisen. Hier gibt eine Blutuntersuchung schnell Aufschluss über das Ausmaß der Immunschwäche und eine mögliche sofortige Behandlungsindikation der Frau. 

HIV/AIDS in Deutschland


Menschen, die in Deutschland mit HIV/AIDS leben:

gesamt:∼ 78.000

Männer:∼ 63.000

Frauen:∼ 15.000


HIV-Neudiagnosen 2011:

gesamt:∼ 2700

Männer:∼ 2300

Frauen:∼ 400

Mutter-Kind-Übertragungen:< 10


Quelle: Robert-Koch-Institut, Berlin 2011/2012



AIDS-Epidemie 2011

Zahl der HIV-Infizierten weltweit:

gesamt:∼ 34,0 Millionen

Erwachsene:∼ 30,7 Millionen

Frauen:∼ 16,7 Millionen

Kinder (< 15 Jahre):∼ 3,3 Millionen


HIV-Neudiagnosen in 2011 weltweit:

gesamt:∼ 2,5 Millionen

Erwachsene:∼ 2,2 Millionen

Kinder (< 15 Jahre): ∼ 330.000


Quelle: UNAIDS Global Report 2012

Grundlagen der HIV-Therapie

Ziel der antiretroviralen Therapie (ART) ist die dauerhafte Hemmung der HI-Virusreplikation und damit verbunden eine Verbesserung bzw. Stabilisierung der zellulären Immunität. Seit Mitte der 90er-Jahre stehen effektive Therapiemöglichkeiten für die Behandlung der HIV-Infektion zur Verfügung. Die modernen Kombinationstherapien haben zu einer drastischen Reduktion der Morbidität und Mortalität geführt. HIV ist überall dort, wo Medikamente zur Verfügung stehen, zu einer chronischen, gut behandelbaren Erkrankung geworden, und entsprechend hat sich auch die Lebenserwartung der Betroffenen der der Allgemeinbevölkerung angenähert. Für die individuelle Prognose ist es allerdings von entscheidender Bedeutung, dass die HIV-Therapie frühzeitig, d. h. vor einer schweren Schädigung des Immunsystems, begonnen wird. Nach den aktuellen Leitlinien ist bei asymptomatischen HIV-Patienten ohne Comorbidität spätestens bei CD4-Zell-Werten von 350 pro Mikroliter Blut (Norm 700 – 1.300/µl) eine antiretrovirale Therapie indiziert. Die Tendenz geht jedoch eindeutig in Richtung eines noch früheren Therapiebeginns.

Eine erfolgreiche Therapie der HIV-Infektion bedeutet nach heutigem Wissensstand eine lebenslange Dauermedikation, die zuverlässig und ohne Unterbrechungen eingenommen werden muss. Folgende Substanzklassen werden in der antiretroviralen Therapie eingesetzt:

  • Nukleosid-/Nukleotidanaloga (NRTI/NtRTI),
  • nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI),
  • Ritonavir-geboosterte Proteaseinhibitoren (PI/r),
  • Integrase-Inhibitoren (INI) und als
  • Entry-Inhibitoren Corezeptor- und Fusionsinhibitoren (Abb. 1).


Abb. 1: Antiretrovirale Therapie - ART [www.daignet.de]


Die häufigsten Kombinationen in der Initialtherapie bestehen aus zwei NRTI bzw. NRTI+NtRTI, plus NNRTI oder PI/r (Leitlinien zur HIV-Therapie: www.daignet.de).

Die ART sollte so "maßgeschneidert" wie möglich die individuellen Bedürfnisse des Patienten berücksichtigen. So ist beispielsweise bei Frauen im gebärfähigen Alter die Möglichkeit einer Schwangerschaft mit in die Therapieentscheidung einzubeziehen. Idealerweise sollte im Fall einer Schwangerschaft die ART ohne Umstellung weiterlaufen können. Die Mehrzahl der Schwangerschaften HIV-positiver Frauen ist ungeplant.

HIV-Therapie in der Schwangerschaft:eine Gratwanderung

Für Schwangere gelten die gleichen Voraussetzungen für den Beginn einer antiretroviralen Therapie wie für nicht-schwangere Frauen. Die Auswahl der Kombinationstherapie ist allerdings bei Schwangeren immer eine Gratwanderung zwischen mütterlichen und kindlichen Interessen. Für den Einsatz in der Schwangerschaft werden Medikamente von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) in Kategorien eingeteilt: 

Kategorie A: Kontrollierte Studien beim Menschen haben für den Fötus kein erhöhtes Risiko einer Fehlbildung gezeigt.

Kategorie B: Im Tierversuch und/oder beim Menschen hat sich kein Hinweis auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko ergeben.

Kategorie C: Das Risiko für eine Fehlbildung beim Menschen ist unklar. Im Tierversuch wurden Fehlbildungen beobachtet.

Kategorie D: Fehlbildungen beim Menschen sind aufgetreten. Der Nutzen des Medikaments kann allerdings in bestimmten Situationen den Einsatz dennoch rechtfertigen.

Kategorie X: Nachgewiesene Teratogenität beim Menschen. Die Risiken überwiegen eindeutig den möglichen Nutzen des Medikaments in der Schwangerschaft.

Bei den derzeit verfügbaren HIV-Medikamenten finden sich die Kategorien B, C und D (Tab. 1).


Tab. 1: HIV-Medikamente in der Schwangerschaft – FDA-Kategorien*

Substanz
FDA-Kategorie
Gruppe der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
Abacavir
C
Didanosin
B
Emtricitabin
B
Lamivudin
C
Stavudin
C
Tenofovir
B
Zidovudin
C
Gruppe der nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)
Efavirenz
D
Etravirin
B
Nevirapin
B
Rilpivirin
B
Gruppe der Protease-Inhibitoren (PI)
Atazanavir
B
Darunavir
C
Fosamprenavir
C
Indinavir
C
Lopinavir
B
Ritonavir
B
Saquinavir
B
Tipranivir
C
Gruppe der Entry-Inhibitoren
Enfuvirtid
B
Maraviroc
B
Gruppe der Integrase-Inhibitoren
Raltegravir
C

*References: Food and Drug Administration. Content and format of labeling for human prescription drug and biological products; requirements for pregnancy and lactation labeling. Federal Register. May 29 2008;73(104):30831.

Department of Health and Human Services Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Jan 10 2011. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Accessed Aug 2 2011


Da es kontrollierte Studien zur Teratogenität von Medikamenten aus ethischen Gründen beim Menschen nicht geben kann, muss man auf Daten aus Tierversuchen, vor allem aber aus dem klinischen Alltag zurückgreifen. Im internationalen Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) wird seit 1989 der Ausgang von Schwangerschaften unter HIV-Medikamenten dokumentiert und regelmäßig ausgewertet. Bislang zeigen die Daten mit 2 bis 3% für die heute eingesetzten Substanzen keine erhöhte Fehlbildungsrate im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (Tab. 2). Aktuell wurde in Deutschland unter dem Dach der Deutschen AIDS Gesellschaft (DAIG) ein nationales HIV-Schwangerschaftsregister eingerichtet (www.daignet.de), das auch bei uns die Effektivität und Verträglichkeit der antiretroviralen Therapie, den Schwangerschaftsverlauf sowie das Outcome der exponierten Neugeborenen zukünftig untersuchen wird.


Tab. 2: Daten aus dem antiretroviralen U.S.-Schwangerschaftsregister: ART-Exposition im ersten Trimester und Rate der gemeldeten Fehlbildungen

Substanz
Fehlbildungen/
Lebendgeborenen
Prävalenz (95%
Konfidenzintervall)
Lamivudin
113/3754
3,0% (2,5; 3,6)
Zidovudin
113/3534
3,2% (2,6; 3,8)
Ritonavir
30/1271
2,4% (1,6; 3,4)
Nelfinavir
45/1182
3,8% (2,8; 5,1)
Nevirapin
25/970
2,6% (1,7; 3,8)
Stavudin
19/797
2,4% (1,4; 3,7)
Abacavir
21/717
2,9% (1,8; 4,5)
Lopinavir
14/676
2,1% (1,1; 3,5)
Efavirenz
17/604
2,8% (1,6; 4,5)
Emtricitabin
16/542
3,0% (1,7; 4,8)
Atazanavir
11/448
2,5% (1,2; 4,4)
Didanosin
19/404
4,7% (2,8; 7,3)
Indinavir
6/284
2,1% (0,8; 4,6)

Quelle: Antiretroviral Pregnancy Registry Interim report (Dezember 2010).

Erfassungszeitraum: 1. Januar 1989 – 31. Juli 2010

Problem Nebenwirkungen

Neben der möglichen Teratogenität können unerwünschte Wirkungen der ART ein Problem in der Schwangerschaft sein. Dabei treten sowohl klassen- als auch substanzspezifische Nebenwirkungen auf.

Insgesamt sind gastro-intestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und/oder Erbrechen am häufigsten, sind aber nur selten therapielimitierend. In schweren Fällen können kurzfristig Medikamente als supportive Therapie eingesetzt werden. Für ihren Einsatz gelten grundsätzlich dieselben Empfehlungen wie bei nicht HIV-positiven Schwangeren, allerdings empfiehlt es sich, mögliche Interaktionen mit der antiretroviralen Therapie zu prüfen, beispielsweise unter http://www.hiv-druginteractions.org/. Ein engmaschiges Monitoring der Patientinnen ist in der Schwangerschaft unbedingt notwendig, da auch klinisch zunächst inapparente Laborveränderungen auftreten können. Beispiele hierfür sind therapiebedingte Anämien oder Transaminasenanstiege.

Der Therapieerfolg zeigt sich im schnellen und deutlichen Abfall der Viruslast. Spätestens zum Geburtstermin soll die Virusreplikation maximal supprimiert sein, d. h. unter 50 Viruskopien pro Milliliter Blut betragen.

Wird eine Frau unter einer effektiven antiretroviralen Therapie schwanger, ist umgehend zu prüfen, ob sich ihre Medikamente auch für den Einsatz in der Schwangerschaft eignen. Ist das nicht der Fall, muss die Therapie so schnell wie möglich umgestellt werden. Therapiepausen im I. Trimester der Schwangerschaft werden heute nicht mehr durchgeführt.

Schwangere, deren HIV-Therapie virologisch versagt, werden auf der Grundlage eines aktuellen Resistenztests zeitnah umgestellt.

Antiretrovirale Transmissionsprophylaxe

Benötigt eine HIV-positive Schwangere selbst noch keine antiretrovirale Therapie, richtet sich der Beginn der Transmissionsprophylaxe im Wesentlichen nach der Höhe der Viruslast. Bei hohen Werten (> 100.000 Kopien/ml) beginnt die PMTCT (Prevention of Mother-to-Child Transmission) in der 25. Schwangerschaftswoche (24 + 0), bei Werten kleiner 100.000 in der 29. Schwangerschaftswoche (28 + 0). Besteht die Gefahr einer Frühgeburtlichkeit oder liegt eine Mehrlingsschwangerschaft vor, wird die Transmissionsprophylaxe auch früher angesetzt. Ziel der Prophylaxe ist analog zur HIV-Therapie der Schwangeren eine maximale Reduktion der Viruslast (< 50 Kopien/ml) bis zum Zeitpunkt der Geburt. Nach der Geburt des Kindes werden die HIV-Medikamente der Mutter gemäß der aktuellen Leitlinien wieder abgesetzt.

Geburtmodus und Postexpositionsprophylaxe

Liegt die mütterliche HI-Viruslast vor der anstehenden Geburt des Kindes unter der Nachweisgrenze (< 50 Kopien/ml) und spricht aus geburtshilflicher Sicht nichts dagegen, kann eine Schwangere mit HIV eine Spontangeburt anstreben. Bei einer Viruslast kleiner 50 Kopien entfällt auch die sonst übliche intrapartale Gabe von Zidovudin i. v.. Das Transmissionsrisiko ist bei vollständig supprimierter Viruslast für die elektive Sectio und für die geplante vaginale Geburt gleich niedrig. Allerdings bieten zurzeit nur wenige geburtshilfliche Zentren in Deutschland Frauen mit HIV die Möglichkeit der vaginalen Entbindung an.

Nach der Geburt erhält das HIV-exponierte Neugeborene für kurze Zeit – zwei bis sechs Wochen – eine risikoadaptierte Post-Expositions-Prophylaxe (PEP). Bei niedrigem Transmissionsrisiko wird Zidovudin (AZT) oral gegeben. Bei hohem Risiko wird eine Kombination aus Zidovudin, Lamivudin und Nevirapin eingesetzt.

Da ein HIV-Test beim Neugeborenen durch die im dritten Trimester diaplazentar übertragenen mütterlichen Antikörper positiv ausfallen würde, werden zum Ausschluss einer Infektion beim Kind HI-Viruslastbestimmungen durchgeführt. Zwei Messungen – bei der zweiten soll das Kind mindestens drei Lebensmonate alt sein – geben Auskunft über den HIV-Status. Die Kinder werden bis zum Verschwinden der mütterlichen Antikörper etwa zwei Jahre lang pädiatrisch nachbeobachtet. Ein längeres Follow-up ist derzeit nur im Rahmen von Studien möglich.

Stillverzicht

Das Stillen ist in vielen Ländern der Subsahara alternativlos. Es bietet den Säuglingen die höchste Überlebenschance, weil saubere Flaschennahrung nicht zur Verfügung steht. Behandelt man eine HIV-positive stillende Mutter oder ihr exponiertes Kind prophylaktisch antiretroviral, kann dadurch das Risiko einer HIV-Übertragung minimiert werden. Stillen unter dem Schutz antiretroviraler Medikamente ist für einige Hochprävalenzländer ein Weg zur weiteren Reduktion der Mutter-Kind-Übertragung von HIV. In den westlichen Industrieländern ist Flaschennahrung verfügbar und deshalb überwiegen beim Stillen die Risiken für das HIV-exponierte Kind. Neben einer möglichen HIV-Transmission ist der Säugling über einen relativ langen Zeitraum HIV-Medikamenten exponiert. Mögliche Langzeittoxizitäten als Folge dieser Exposition sind bislang noch nicht untersucht. Vor diesem Hintergrund wird HIV-positiven Müttern in westlichen Industrieländern derzeit zum Stillverzicht geraten.

ART und hormonelle Kontrazeptiva

Eine Frau im gebärfähigen Alter, die gleichzeitig antiretrovirale Medikamente und orale Kontrazeptiva einnimmt, muss, je nach Therapieregime, über mögliche Interaktionen aufgeklärt werden (Tab. 3). Während die Gruppe der Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga mit oralen Kontrazeptiva keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zeigt, können diese unter einigen NNRTI und den meisten Proteaseinhibitoren auftreten. Die neueren Substanzklassen der Integrasehemmer und CCR5-Antagonisten sind hinsichtlich relevanter Interaktionen mit oraler hormoneller Kontrazeption unbedenklich.

Die in Tabelle 3 beschriebenen Interaktionen sind auch beim kurzfristigen Einsatz im Rahmen einer Postexpositionsprophylaxe zu beachten.


Tab. 3: Antiretrovirale Therapie (ART) und orale Kontrazeptiva: Mögliche Interaktionen und Maßnahmen. SmPC-Kommentar aus Summary of Product Characteristics der EMA.

ART
Effekt auf AUC von
Ethinylestradiol (EE)
Effekt auf AUC von Gestagenen
SmPC-Kommentar
Efavirenz
Levonorgestrel
Norelgestromin
Immer Barrierekontrazeption in Verbindung mit anderen kontrazeptiven Methoden.
Nevirapin;
Lopinavir/Ritonavir;
Saquinavir/Ritonavir;
Darunavir/Ritonavir;
Nelfinavir
Norethisteron
(außer Lopinavir/r und Saquinavir/r)
Alternative oder zusätzliche kontrazeptive Methoden empfohlen, wenn Coadministration mit Östrogen-basierten Kontrazeptiva erfolgt.
Atazanavir/Ritonavir
Norgestimat
Orale Kontrazeptiva müssen mindestens über
30 Mikrogramm EE enthalten.
Fosamprenavir/Ritonavir
Norethisteron
Coadministration mit oralen Kontrazeptiva kann das Risiko für hepatische Transaminasenerhöhungen verstärken; alternative kontrazeptive Maßnahmen werden empfohlen.
Maraviroc
Levonorgestrel
Kann ohne Dosisanpassung zusammen mit oralen Kontrazeptiva gegeben werden.
Raltegravir
Norelgestromin
Kann ohne Dosisanpassung zusammen mit oralen Kontrazeptiva gegeben werden.
Rilpivirin
Norethisteron
Kann ohne Dosisanpassung zusammen mit oralen Kontrazeptiva gegeben werden.
Quelle: http://www.ema.europa.eu

HIV und unerfüllter Kinderwunsch

Eine HIV-Infektion ist kein Grund, auf ein Kind zu verzichten. Die modernen Kombinationstherapien ermöglichen auch in der Schwangerschaft eine erfolgreiche Behandlung und sichern darüber hinaus ein weitgehend normales Leben mit HIV. Immer mehr Paare, die von HIV betroffen sind und einen unerfüllten Kinderwunsch haben, suchen daher die Unterstützung der Reproduktionsmedizin. Seit Dezember 2010 können verheiratete Paare, die von HIV betroffen sind, eine Schwangerschaft durch künstliche Befruchtung herbeiführen und dafür die Unterstützung der Gesetzlichen Krankenversicherung in Anspruch nehmen. Sie sind damit allen anderen Paaren mit Kinderwunsch gleichgestellt.


Autorin

Dr. med. Annette Haberl gehört dem Vorstand der Deutschen AIDS-Gesellschaft (DAIG) an und ist Mitglied der Gruppe DreiFACH+, in der sich HIV-Behandler, Gynäkologen und Pädiater des Klinikums der JW Goethe-Universität Frankfurt und niedergelassene Schwerpunktbehandler zur interdisziplinären Betreuung HIV-positiver Schwangerer und ihrer Kinder zusammengeschlossen haben.

Dr. med. Annette E. Haberl
HIVCENTER
HIV Schwerpunkt im Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Zentrum der Inneren Medizin, Medizinische Klinik II
Theodor-Stern-Kai 7, Haus 68
60590 Frankfurt am Main