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- DAZ 47/2012
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Rezeptur nach ApBetrO
Kontrollen durchführen
Bei Rezepturarzneimitteln kann nach § 7 ApBetrO "von einer analytischen Prüfung abgesehen werden, sofern die Qualität des Arzneimittels durch das Herstellungsverfahren, die organoleptische Prüfung des fertig hergestellten Arzneimittels und, soweit vorgesehen, durch die Ergebnisse der Inprozesskontrollen gewährleistet ist".
Die Festlegung von Inprozess- und Endkontrollen (soweit notwendig) bei der Herstellung von Rezepturarzneimitteln erfolgt im Rahmen der Erstellung der Herstellungsanweisung. Die Einhaltung festgelegter Grenzwerte wird auf dem Herstellungsprotokoll dokumentiert.
In jedem Fall ist vor der Freigabe des Arzneimittels nach § 7 ApBetrO die Durchführung einer organoleptischen Prüfung durch den Apotheker oder einer zur Vertretung berechtigten Person auf dem Herstellungsprotokoll zu bestätigen.
Praktikable Prüfungen bei der AM-Herstellung in der Apotheke
Das NRF [3] sowie die BAK-Leitlinie "Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel" [6] stellen grundlegende Inprozesskontrollen für die Arzneimittelherstellung in der Apotheke zusammen. Erläuternde Ausführungen zur Durchführung von Kontrollen bei der Arzneimittelherstellung sind im Buch "Rezeptur – Qualität in 7 Schritten" zu finden [2].
Die Auswahl erfolgt rezepturspezifisch bei Erstellung der Herstellungsanweisung. Besonders geeignet für die schnelle Überprüfung sind visuelle Prüfungen, z. B. Prüfungen auf
- gleichmäßige Beschaffenheit (Homogenität),
Konsistenz, Vorhandensein von Schwebeteilchen oder Bodensatz (inkl. Aufschüttelbarkeit von Bodensatz),
- physikalische Stabilität (z. B. Brechen der Emulsion),
- Verhalten beim Schütteln (z. B. Schaumbildung),
- Färbung oder Trübung oder Opaleszenz.
Einfach und schnell durchzuführen ist auch die Überprüfung des Geruchs. Geschmacksprüfungen verbieten sich vor allem aus Arbeitsschutzgründen.
Weitere im NRF vorgesehene Prüfungen sind z. B.
- Prüfung der Teilchengröße,
- Bestimmung des pH-Werts von Lösungen (Tüpfeln auf fein skaliertes Indikatorstäbchen oder ‑papier),
- Filterintegritätsprüfung durch Blasendrucktest sowie
Bestimmung der Tropfenzahl bei Flüssigkeiten.
Integrale Bestandteile der Qualitätssicherung bei der Arzneimittelherstellung in der Apotheke sind auch die Kontrolle der Einwaage, das Anwenden des Vier-Augen-Prinzips vor allem bei kritischen Stoffen oder geringen Wirkstoffmengen, das Bestimmen der Massen von Zwischen- und Endprodukten, die Überprüfung der Temperatur bei Erwärmungs- bzw. Abkühlungsvorgängen sowie die Prüfung der Funktionalität des Primärpackmittels.
Bei Herstellung von Zubereitungen in automatischen Rührsystemen ist es zwingend notwendig, das Herstellgefäß nach Beendigung des Mischvorganges zu öffnen und visuelle Kontrollen vorzunehmen [5]. Geruch, Farbe und Beschaffenheit lassen sich bei Aufsicht jedoch nur oberflächlich beurteilen. Deshalb sollten an verschiedenen Stellen der Zubereitung jeweils geringe Mengen entnommen und geprüft werden.
Beispielrezeptur
Die Beispielrezeptur (Abb. 1) wurde im Rahmen der ZL-Ringversuche 2010 hergestellt und geprüft. Sie zählt nach Informationen der Firma Wolff zu den Top 3 der Rezepturen mit Produkten der Firma Linola® ist eine Grundlage, welche als Fertigarzneimittel in den Verkehr gebracht wird. Die Qualität des Ausgangsstoffes ist damit gesichert, eine zusätzliche Wareneingangskontrolle ist nicht notwendig. Erythromycin muss dagegen vor Verwendung als Ausgangsstoff in der Apotheke geprüft werden.
Linola® enthält zu 84% Wasser und ist mit Trometamol auf einen pH-Wert von 7,6 eingestellt [1, 4] (Abb. 2). Die Verarbeitung der Grundlage mit Erythromycin ist nicht unproblematisch. In dieser "historisch gewachsenen” freien Rezeptur kann Erythromycin nur sehr schwer gleichmäßig dispergiert werden, vor allem bei Verwendung von automatischen Rührsystemen [5].
Die Beispielrezeptur ist im Handbuch zum TopiTec® Automatic beschrieben [5]. Für die Herstellung wird ein schrittweises Verfahren empfohlen. Verschiedene Inprozesskontrollen dienen der Sicherung der Qualität der Zubereitung (Abb. 3).
Im ersten – manuellen – Schritt soll Erythromycin mit einer 10%igen Polysorbat 20-Lösung in der Fantaschale verrieben werden. Dadurch wird nach Informationen des Grundlagenherstellers die Benetzbarkeit des Wirkstoffs verbessert, die Bildung von Agglomeraten vermieden und damit die homogene Einarbeitung in die Grundlage ermöglicht. Die Anreibung wird auf Homogenität geprüft. Anschließend wird ein relativ großer Anteil Linola® zugegeben und unter häufigem Abkratzen des Pistills und der Fantaschale zügig eingearbeitet [5].
Zur weiteren Bearbeitung wird die vorbereitete Verreibung vollständig in die Drehdosierkruke überführt. Dabei wird das Sandwichverfahren benutzt, d. h. es wird Grundlage gleichmäßig auf dem Boden des Herstellgefäßes vorgelegt, die Wirkstoffverreibung zugegeben und mit Grundlage bis zur Endmasse aufgefüllt (Abb. 3).
Nach Herstellung der Rezeptur und Entnahme des Gefäßes aus dem automatischen Rührgerät TopiTec® muss die Rezeptur auf Homogenität sowie die Abwesenheit von Klumpen, Feststoffaggregaten und Pulvernestern geprüft werden. Dazu wird der Hubboden der Drehdosierkruke entfernt. Die Zubereitung erscheint bei visueller Betrachtung als weiche, weiße Creme mit gleichmäßiger Beschaffenheit [5]. Zur Prüfung auf erkennbare Feststoff- und Fettagglomerate wird an verschiedenen Stellen eine geringe Menge der Zubereitung entnommen, auf einer Glasplatte oder auf Objektträgern ausgestrichen und im Gegenlicht betrachtet bzw. mikroskopisch überprüft (Abb. 4). Die Kontrolle der Masse sowie der Funktionalität des Packmittels werden durchgeführt und im Herstellprotokoll dokumentiert.
Vor der Freigabe des Arzneimittels zur Abgabe an den Patienten bestätigt der Apotheker, dass das hergestellte Arzneimittel dem angeforderten Rezepturarzneimittel und das Etikett den gesetzlichen Vorgaben entspricht (Abb. 4 und 5).
Quellen
[1] Rezeptur nach ApBetrO. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2012.
[2] Fischer U, Schüler K. Rezeptur – Qualität in 7 Schritten. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2012.
[3] Neues Rezeptur Formularium. Hrsg. ABDA, Stand 1. August 2012. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart/Govi Verlag, Eschborn.
[4] Ihre Dr. Wolff-Rezepturen. Stand der Broschüre April 2012. Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel, Bielefeld.
[5] Rezeptur-Handbuch TOPITEC® AUTOMATIC-System. Stand Januar 2010. WEPA Apothekenbedarf GmbH & Co.KG, Hillscheid; www.wepa-apothekenbedarf.de.
[6] BAK-Leitlinie "Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel", Stand 08.05.2012; www.abda.de.
Autorinnen
Apothekerin Dr. Ulrike Fischer, DresdenDiplom-Medizinpädagogin Katrin Schüler, Dresden
Literaturtipp
Rezeptur nach ApBetrO
Von der Überprüfung der Hygienestandards bis zur Etikettierung des Abgabegefäßes folgen sieben Schritte der Rezepturherstellung aufeinander. Typische Probleme, die dabei auftreten können, lassen sich mithilfe von Angaben und Checklisten in diesem Buch leicht lösen.
Ulrike Fischer, Katrin Schüler
Rezeptur – Qualität in 7 SchrittenXVIII, 350 S., 55 farb. Abb., 101 Tab. Kart. 38,– Euro
Subskriptionspreis bis 31. 01. 2013: 29,80 Euro
Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2012 ISBN 978-3-7692-5602-4Dieses Buch können Sie einfach und schnell bestellen unter der Postadresse:
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