Rezeptur nach ApBetrO

Rezeptur – Qualität in sieben Schritten

Schritt 1: Hygienestandards einhalten

Ulrike Fischer, Katrin Schüler | Im Ordner "Rezeptur nach ApBetrO" [1] finden sich zahlreiche Vorlagen für Herstellungsanweisungen. Sie enthalten generelle Aspekte zur Herstellung verschiedener Darreichungsformen und sollen mit zusätzlichen Informationen ergänzt werden. Die Strukturierung in sieben Schritte erleichtert die rationelle Herstellung qualitativ einwandfreier Arzneimittel. In Schritt 1 geht es dabei vor allem um Maßnahmen, die zur Sicherstellung der mikrobiologischen Qualität der hergestellten Zubereitungen beitragen. Im folgenden Beispiel wird die Herstellung einer hydrophilen Dexamethason-Creme vorgestellt (Abb. 1).
Abb. 1: Rezept für eine anionische hydrophile Dexamethason-Creme.

Hygienemanagement in der Apotheke

Ein funktionierendes und dokumentiertes Hygienemanagement in der Apotheke ist eine wesentliche Voraussetzung für die Herstellung qualitativ einwandfreier Arzneimittel. Entsprechend fordert § 4a ApBetrO die Festlegung, Durchführung und Dokumentation von Hygienemaßnahmen, "mit denen die mikrobiologische Qualität des jeweiligen Arzneimittels sichergestellt wird".

Vorgaben an die mikrobiologische Beschaffenheit von Ausgangsstoffen und Zubereitungen finden sich im Europäischen Arzneibuch. Für Zubereitungen zur kutanen Anwendung ist die maximal annehmbare Anzahl koloniebildender Einheiten 200 aerobe Mikroorganismen und 20 Hefen und Schimmelpilze pro Gramm (Ph. Eur 7.0 / 5.1.4). Des Weiteren wird die Abwesenheit bestimmter Keime gefordert. Diese Anforderungen sind über die gesamte Laufzeit des Arzneimittels einzuhalten. Da in der Apotheke in der Regel weder die Überprüfung der Keimzahl in der Zubereitung noch der Nachweis von bestimmten Keimen möglich ist, sollte jede Kontamination des Produktes konsequent vermieden werden.

Die notwendigen Hygienemaßnahmen können generell unabhängig von der Herstellung einer bestimmten Rezeptur festgelegt werden. Detailliert betrachtet werden müssen insbesondere Aspekte der Raum- und Personalhygiene, der Reinigung und Desinfektion von Gefäßen, Arbeitsmaterialien und Geräten sowie Hygienemaßnahmen während der Herstellung der Zubereitung.


Hinweis


Im Beitrag "Dokumentation leicht gemacht" in DAZ Nr. 33, Seite 54 wurde bereits gezeigt, wie Sie die Dokumentationsvorlagen und Informationsmaterialien im Ordner "Rezeptur nach ApBetrO" nutzen und richtig einsetzen können. Im aktuellen Beitrag liegt das besondere Augenmerk auf der Einhaltung der Hygienestandards.


Die Herstellungsanweisungen enthalten grundlegende Maßnahmen und können mit betriebsspezifischen Festlegungen ergänzt werden. Die Durchführung sollte Bestandteil des apothekeninternen Hygienekonzepts sein, und das Personal sollte regelmäßig geschult werden.

Zur Vorbereitung des Arbeitsplatzes erfolgt in der Regel die Reinigung und Desinfektion von Arbeitsoberflächen und Geräten mit Isopropanol 70% (V/V). Die chirurgische Händedesinfektion – d. h. Reinigung mit nachfolgender Desinfektion – ist mindestens vor Beginn der Arbeiten am offenen Produkt und nach Unterbrechungen der Herstellung sowie nach Berührung (potenziell) kontaminierter Gegenstände (z. B. Haare, Abfalleimer) vorzunehmen. Bei längerdauernden Arbeiten sollte die Desinfektion der Hände mindestens alle 30 Minuten wiederholt werden.

Weitere Maßnahmen, die zur Einhaltung der mikrobiologischen Grenzwerte der Zubereitung wesentlich beitragen, sind

  • die sorgfältige Gewinnung und Lagerung von Wasser für pharmazeutische Zwecke,
  • der Zusatz von Konservierungsstoffen zu mikrobiell anfälligen Grundlagen sowie
  • die Abfüllung in ein geeignetes Gefäß mit möglichst kleiner Entnahmeöffnung.

Plausibilitätsprüfung

Anionische hydrophile Creme SR DAC ist als wasserhaltige Grundlage stark mikrobiell gefährdet. Kontaminationsrisiken bestehen vor allem bei der Herstellung und der Entnahme der Zubereitung aus dem Abgabegefäß.

Um die Einhaltung der mikrobiologischen Anforderungen über die Dauer der Verwendungsfrist sicherzustellen, schreibt das NRF die Konservierung der Grundlage mit 0,14% Kaliumsorbat und 0,07% Citronensäure vor (NRF S.27.) [2]. Bei der Verdünnung der Grundlage mit Gereinigtem Wasser ist zu beachten, dass zusätzlich konserviert werden muss. Analog der Herstellung von Wasserhaltigem Liniment SR DAC (NRF S.40.) [2] werden so viel Kaliumsorbat und Citronensäure im Gereinigten Wasser gelöst, dass in der Grundlage Konzentrationen von 0,14% bzw. 0,07% erreicht werden.


Abb. 2a: Dokumentation der Plausibilitätsprüfung, 1. Seite.
Abb. 2b: Dokumentation der Plausibilitätsprüfung, 2. Seite.

Herstellungsanweisung

Für die Herstellung der Rezeptur wird eine individuelle Herstellungsanweisung erstellt (Abb. 3), die sich

  • an der Herstellungsanweisung zur Lösung von Feststoffen in einem Lösungsmittel (FlüLösKalt),

  • an der Herstellungsanweisung zur Einarbeitung von Wirkstoffen in eine Creme (HfEmuKalt) sowie

  • an der NRF-Vorschrift zur Herstellung von Wasserhaltigem Liniment SR DAC (NRF S.40.)

orientiert. Die Herstellung der Grundlage erfolgt durch Verdünnung von Anionischer hydrophiler Creme SR DAC mit einer konservierungsmittelhaltigen Lösung. Dabei wird Gereinigtes Wasser verwendet, welches nach der Aufbereitung von Trinkwasser in einer Ionenaustauscheranlage mindestens fünf Minuten lang abgekocht wird. Nachdem das Wasser abgekühlt ist, werden Kaliumsorbat und Citronensäure in dieser Reihenfolge nacheinander gelöst – bei Zugabe von Kaliumsorbat zu citronensäurehaltiger Lösung fällt Sorbinsäure aus. Alternativ können beide Substanzen auch im heißen Wasser gelöst werden; die Lösung muss dann vor der Einarbeitung in die Grundlage abgekühlt sein; aufgetretene Verdunstungsverluste sind zu ergänzen.

Zur Abfüllung geeignet sind Behältnisse wie Tuben oder Spenderkruken. Salbenkruken, bei denen zur Entnahme der Zubereitung der Deckel vollständig abgenommen wird, sind zur Abgabe mikrobiell anfälliger Rezepturen nicht geeignet. Sie haben aus hygienischen Gründen generell stark an Bedeutung verloren und kommen in der Regel nur zur Abfüllung mikrobiell nicht anfälliger Rezepturen in Betracht.

Aufgrund der Photoinstabilität von Dexamethason wird die Abfüllung in eine Tube bevorzugt.


Abb. 3: Herstellungsanweisung in sieben Schritten.
Abb. 4: Herstellungsprotokoll.

Herstellungsprotokoll und Etikett

Abb. 5: Vorschlag zur Kennzeichnung des Abgabegefäßes.

Die Dokumentation wesentlicher Herstellparameter sowie die Freigabe des Arzneimittels erfolgt auf dem Herstellungsprotokoll (Abb. 4). Auch wenn nach ApBetrO die Angabe der Konservierungsmittelkonzentration auf dem Etikett nicht gefordert ist, wird diese Angabe im Hinblick auf eventuelle Nachrezepturen empfohlen.

Abbildung 5 zeigt einen Vorschlag zur Kennzeichnung des Abgabegefäßes.


Quellen

[1] Rezeptur nach ApBetrO. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2012.

[2] Neues Rezeptur-Formularium. Hrsg. ABDA, Stand 01.11.2011. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart / Govi-Verlag, Eschborn.


Autorinnen

Dr. Ulrike Fischer, Katrin Schüler, Dresden



DAZ 2012, Nr. 37, S. 62

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