Rezeptur nach ApBetrO

Rezeptur herstellen

Schritt 4 der Rezepturherstellung in sieben Schritten

Ulrike Fischer, Katrin Schüler | Eine gute Planung ist die beste Voraussetzung dafür, dass die eigentliche Herstellung der Rezeptur zügig und ohne unnötige Unterbrechungen erfolgen kann. Wesentliche Schwerpunkte sind in der nach ApBetrO zu erstellenden Herstellungsanweisung festgelegt. Die Herstellung einer qualitativ einwandfreien Rezeptur kann des Weiteren nur gelingen, wenn die Aufmerksamkeit des Herstellenden ganz der Rezeptur gilt und nicht nebenher noch Absprachen mit Kollegen durchgeführt, gebrauchtes Geschirr oder Arbeitsmaterialien gereinigt, weitere Rezepturen vorbereitet oder Prüfungen z. B. von Ausgangsstoffen durchgeführt werden.

Arbeitsorganisation

Eine durchdachte Arbeitsorganisation nach dem Mise-en-place-Prinzip ist in der Gastronomie weit verbreitet. Sie beinhaltet die Bereitstellung aller benötigten Arbeitsgeräte und Utensilien in der für den jeweiligen Koch optimalen Anordnung, damit die notwendigen Arbeitsschritte ohne unnötige Unterbrechungen durchgeführt werden können. Auch für die Apotheke ist das Prinzip anwendbar. Für Rechtshänder bietet sich das Arbeiten "von links nach rechts" an – d. h. saubere Geräte bzw. noch nicht verwendete Substanzen stehen links, nach rechts werden benutzte Materialien abgelegt. Arbeitsgeräte und Ansatzgefäße sind so zu kennzeichnen, dass eine Verwechslung ausgeschlossen wird.

Im Anschluss an die vorbereitenden Maßnahmen am Arbeitsplatz sind Ordnung und Sauberkeit auch im weiteren Prozess eine wesentliche Grundlage für die Herstellung einer qualitativ einwandfreien Zubereitung. Husten, Niesen und Sprechen während der Rezepturherstellung sind ein großes Kontaminationsrisiko. Durch Flüssigkeitströpfchen können Keime auf Arbeitsfläche, Geräte und Gefäße gelangen, die beim weiteren Arbeiten auf das offene Produkt übertragen werden können. Deshalb müssen Mitarbeiter in der Rezeptur einen Mundschutz tragen. Mitarbeiter, die an einer Infektionskrankheit leiden oder offene Wunden aufweisen, sollten nicht in der Rezeptur eingesetzt werden.

Unterbrechungen bei der Rezepturherstellung sollten nur aus herstellungstechnischen Gründen erfolgen, z. B. wenn das Erwärmen von Bestandteilen notwendig ist. Während der Unterbrechung werden Zwischenprodukte abgedeckt und, wenn notwendig, beschriftet. In den "Herstellungspausen" sollten aufgrund der Verwechslungsgefahr keine weiteren Rezepturen hergestellt werden.

Weitere grundlegende Hinweise, die bei der Rezepturherstellung zu beachten sind [2], sind:

  • Arbeitsgeräte wie Löffel, Spatel, Glasstäbe, Kartenblätter etc. werden nur für den jeweiligen Stoff bzw. das Stoffgemisch benutzt und dann gereinigt.

  • Ein aus einem Standgefäß entnommener Ausgangsstoff darf nicht wieder zurückgegeben werden.

  • Das Eintauchen von Pipetten oder Glasstäben in Vorratsgefäße sollte vermieden werden, die Entnahme von Flüssigkeiten sollte vorzugsweise durch Ausgießen erfolgen.


Zur Diskussion gestellt

NRF und Prüfpflicht


Besteht bei der Verwendung einer standardisierten Rezeptur nach NRF Prüfpflicht? Die Landesdirektion Sachsen hält die Formulierungen in § 7 Abs. 1 b ApBetrO für eindeutig. Die Verwendung einer standardisierten Rezeptur nach NRF entbinde den Apotheker nicht von der Verpflichtung zur Plausibilitätsprüfung. Die Punkte 1 und 2 in § 7 Abs. 1b ApBetrO müssten für jede Rezepturherstellung (da patientenindividuell) nachweislich überprüft werden. Dies sei nicht pauschal durch die Erfüllung der Sorgfaltspflicht bei der Arzneimittelabgabe abgedeckt. Die Überprüfung der technologischen Plausibilität, wie unter den Punkten 3 und 4 in § 7 Abs. 1b ApBetrO gefordert, sei durch die Verwendung einer NRF-Vorschrift erleichtert. Hier könne auf die verwendete Vorschrift verwiesen werden. Doch diese Interpretation stößt nicht überall auf Zustimmung (siehe Kommentar).


Kommentar

NRF-Rezepturen sind plausibel!


Manche Leser dürften sich bei der Lektüre des voranstehenden Beitrags zur Rezepturdokumentation gefragt haben: "Muss die Plausibilität von NRF-Rezepturen wirklich noch einmal zusätzlich dokumentiert werden? War der Fachpresse zuletzt nicht Gegenteiliges zu entnehmen?"

Richtig, das war es, und ich meine auch: aus gutem Grund. Denn viele Argumente sprechen dafür, dass eine NRF-Rezeptur als plausibel anzusehen ist und selbiges bei der Rezepturherstellung in der Apotheke nicht noch einmal explizit dokumentiert werden muss – auch wenn das zuständige Referat der Landesdirektion Sachsen dazu eine anderslautende Stellungnahme abgegeben hat. Wie die beiden Autorinnen des Beitrags geht man dort zwar von einer "erleichterten" Dokumentation hinsichtlich der technologischen Plausibilität aus, hält eine eigenständige Dokumentation der Plausibilitätsprüfung jedoch für unentbehrlich.

Dem steht jedoch ein breiter Konsens auf Expertenebene entgegen, der davon ausgeht, dass die Überprüfung patientenindividueller Aspekte, wie beispielsweise Anwendungsbeschränkungen bei Kindern, ohnehin zur allgemeinen Sorgfaltspflicht bei der Arzneimittelabgabe gehört und eine Plausibilitätsprüfung deshalb entfallen kann. Ist doch in § 17 Absatz 5 der Apothekenbetriebsordnung (diese Vorschrift ist im Übrigen nicht neu), wo die allgemeinen Voraussetzungen für die Arzneimittelabgabe geregelt sind, explizit zu lesen: … "enthält eine Verschreibung einen für den Abgebenden erkennbaren Irrtum, ist sie nicht lesbar oder ergeben sich sonstige Bedenken, so darf das Arzneimittel nicht abgegeben werden, bevor die Unklarheit beseitigt ist" – und das völlig unabhängig von einer etwaigen Plausibilitätsprüfung von Rezepturarzneimitteln.

Die von der Landesdirektion Sachsen vertretene Auffassung, dass vor der Abgabe eines Arzneimittels – seien es ein Fertigarzneimittel oder eine Rezeptur – nicht standardmäßig auf Bedenken geprüft und etwaige Anwendungsbeschränkungen oder sonstige patientenindividuelle Aspekte nicht adäquat berücksichtigt werden, unterstellt den Apotheken demnach gewissermaßen verordnungswidriges Verhalten. Ein Berufsbild, das ich so nicht teilen kann und will.

Doch lassen wir uns trotzdem einmal auf das Gedankenexperiment ein und nehmen an, die Prüfung patientenindividueller Aspekte sei entgegen § 17 (5) der neuen ApBetrO nicht integraler Bestandteil jeder Arzneimittelabgabe, so führt dies bei genauer Betrachtung noch immer nicht verpflichtend zu einer zusätzlichen Protokollierung der Plausibilitätsprüfung, denn die entsprechenden Dosierungs- und Anwendungsbeschränkungen sind ja ebenfalls Teil der NRF-Vorschrift. Indem der Apotheker im Herstellungsprotokoll eine NRF-Vorschrift als Referenz in puncto Plausibilitätsprüfung angibt, bestätigt er damit auch, dass die dort genannten Dosierungshinweise und Anwendungshinweise eingehalten werden. Es erscheint daher völlig legitim, die Plausibilität nicht explizit durch eine eigene Protokollierung, sondern implizit durch einen Verweis auf die entsprechende NRF-Vorschrift im Herstellungsprotokoll zu dokumentieren.

Im Umkehrschluss heißt dies natürlich: Sollte die im Rezept vorgesehene Dosierung oder Anwendung von den Vorgaben der NRF-Vorschrift abweichen, sind diese Abweichungen auf ihre Plausibilität zu prüfen, und diese Überprüfung ist dann selbstverständlich entsprechend zu dokumentieren. Da eine solche Abweichung von der NRF-Vorschrift 11.24. im vorliegenden Beispiel nicht der Fall ist, erscheint mir die separate Dokumentation einer Plausibilitätsprüfung als zwar sehr gewissenhaft, zugleich aber auch als absolut entbehrlich. Schließlich liegt der Vorteil standardisierter Rezepturen ja gerade in der Tatsache, dass diese bereits mit hohem laboranalytischem und wissenschaftlichem Aufwand überprüft wurden. Das Ergebnis einer solchen wissenschaftlichen "Durchleuchtung" einer Rezeptur mit den – natürlicherweise begrenzten – Mitteln einer Apotheke erneut überprüfen zu wollen, erscheint geradezu paradox.

Es bleibt daher zu hoffen, dass sich in dieser Frage eine pragmatische Sichtweise durchsetzt. Erste Äußerungen, die diesbezüglich vor Kurzem am Rand der Pharmazierätetagung in Bamberg zu hören waren, lassen hoffen. Bis mich "plausible Argumente" vom Gegenteil überzeugen, bleibt es aus meiner Sicht daher dabei: Eine NRF-Rezeptur ist plausibel!

Dr. Andreas S. Ziegler

Beispielrezeptur: Hydrophiles Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Gel 20% (NRF 11.24.)

Bei Verwendung von standardisierten Vorschriften (z. B. NRF-Vorschrift) kann die Durchführung der Plausibilitätsprüfung in der Regel verkürzt erfolgen, da die Kompatibilität der Bestandteile bereits nachgewiesen worden ist. Entsprechend NRF-Rezepturhinweis [4] lassen sich Celluloseethergele generell nach verschiedenen Methoden herstellen:

A) Gelbildner unter Rühren auf Flüssigkeitsoberfläche aufstreuen und unter starkem Rühren dispergieren,

B) Anreiben des Gelbildners mit einer hydrophilen Flüssigkeit, die nicht oder nur wenig zur Quellung führt, aber die Dispersion in Wasser erleichtert,

C) Trockenverreibung des Gelbildners mit einem in großer Menge enthaltenen festen Rezepturbestandteil zur Verbesserung der Dispersion der quellenden Celluloseetherpartikel und Verhinderung von deren Verklebung oder

D) Dispergieren des Gelbildners in sehr heißem Wasser.

Ein geeignetes Verfahren muss rezepturspezifisch ausgewählt werden. Zu berücksichtigen sind dabei u. a. Faktoren wie der Typ des Verdickungsmittels und die Ansatzgröße. Bei unsachgemäßer Technik entstehen nur langsam quellende Klumpen, die am Gefäßboden anhaften oder Luftblasen bzw. pulverigen Gelbildner einschließen.

Das NRF sieht für die Herstellung der Rezeptur Variante A vor. Auch die Vorlagen zur Erstellung von Herstellungsanweisungen des Deutschen Apotheker Verlags [1] beschreiben das Aufstreuen des Gelbildners auf die Wirkstofflösung. Dieses Verfahren führt zu qualitativ einwandfreien Zubereitungen, erfordert allerdings einige Erfahrung und Handfertigkeit.

Abb. 1: Verordnung für Hydrophiles Aluminiumchlorid-Hexahydrat-Gel 20% (NRF 11.24.) 50 g.

Im Praxisbeispiel (Abb. 1) wird deshalb die alternative Herstellung nach Variante C in der Herstellungsanweisung (Abb. 3) beschrieben.

Abb. 3: Herstellungsanweisung.

Durch die Verreibung von Hydroxyethylcellulose mit Aluminiumchlorid-Hexahydrat werden Agglomerate, die sich im Standgefäß bilden können, zerkleinert. Alumiumchlorid-Hexahydrat löst sich sehr gut in Wasser. Nach Zugabe von Gereinigtem Wasser und Rühren des Ansatzes löst sich der Wirkstoff nach kurzer Zeit auf, der Gelbildner beginnt zu quellen. Das Verschwinden des "sandigen Geräusches" ist zu bemerken. Nach zügigem Einarbeiten von weiterem Wasser mit gelegentlichem Abkratzen wird wiederum zügig bis zur Endmasse ergänzt und die Zubereitung homogenisiert. Die Zubereitung wird 15 Minuten abgedeckt zur Quellung stehen gelassen. Zu beobachten sind homogen verteilte, teilweise unvollständig gequollene Teile des Gelbildners.

Anschließend werden Verdunstungsverluste mit Wasser ergänzt. Das Gel wird erneut homogenisiert und abgefüllt. Nach einer Standzeit von etwa 12 Stunden ist das Gel vollständig ausgequollen und homogen. Die Abgabe an den Kunden sollte deshalb erst am Tag nach der Herstellung erfolgen, damit die finale Bewertung der Homogenität des Gels möglich ist.

Zu beachten ist, dass Lösungen von Aluminiumchlorid-Hexahydrat korrosiv wirken. Herstellungsgeräte und Primärverpackungen aus Metall sind deshalb zur Verarbeitung und Abfüllung nicht geeignet. Die Regelungen der apothekeninternen Betriebsanweisung zum Umgang mit dem Gefahrstoff sind zu beachten.

Dokumentation

Die nach ApBetrO geforderte Herstellungsdokumentation hat Urkundencharakter. Sie muss sauber und ordentlich erfolgen. Fehlerhafte Eintragungen werden einfach gestrichen, korrigiert und die Korrektur mit Angabe des Datums absigniert. Der Grund für die Streichung sollte vermerkt werden (z. B. SF für Schreibfehler oder Hinweis "verschrieben"). Gestrichene Eintragungen müssen in jedem Fall lesbar bleiben (Abb. 4).

Abb. 4: Herstellungsprotokoll.

Die ApBetrO sieht zur Kennzeichnung standardisierter Rezepturarzneimittel keine vereinfachte Kennzeichnung vor. Deshalb müssen Wirkstoffe nach Art und Menge sowie alle weiteren Bestandteile mindestens nach der Art auf das Etikett aufgebracht werden (Abb. 5).


Abb. 5: Kennzeichnung des Abgabegefäßes.

Quellen

[1] Rezeptur nach ApBetrO. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2012.

[2] Fischer U, Schüler K. Rezeptur – Qualität in 7 Schritten. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2012.

[3] Neues Rezeptur Formularium. Hrsg. ABDA, Stand 1. August 2012. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart / Govi Verlag, Eschborn.

[4] Rezepturhinweis "Hydrogele", 05.06.2012, www.pharmazeutische-zeitung.de/fileadmin/nrf/pdf/1-Hydrogele.pdf (passwortgeschützt).



Autorinnen

Apothekerin Dr. Ulrike Fischer, Dresden

Diplom-Medizinpädagogin Katrin Schüler, Dresden


Abb. 2a: Dokumentation der Plausibilitätsprüfung, 1. Seite.
Abb. 2b: Dokumentation der Plausibilitätsprüfung, 2. Seite.

Literaturtipp

Rezeptur nach ApBetrO

Von der Überprüfung der Hygienestandards bis zur Etikettierung des Abgabegefäßes folgen sieben Schritte der Rezepturherstellung aufeinander. Typische Probleme, die dabei auftreten können, lassen sich mithilfe von Angaben und Checklisten in diesem Buch leicht lösen.



Ulrike Fischer, Katrin Schüler

Rezeptur – Qualität in 7 Schritten

XVIII, 350 S., 55 farb. Abb., 101 Tab. Kart. 38,– Euro

Subskriptionspreis bis 31. 01. 2013: 29,80 Euro

Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2012

ISBN 978-3-7692-5602-4




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DAZ 2012, Nr. 44, S. 84