Arzneimittel und Therapie

Fingolimod vermindert Schübe bei multipler Sklerose

In zwei klinischen Studien der Phase III mit Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose verringerte sich durch die Therapie mit Fingolimod die Schubhäufigkeit um 54 bis 60% im Vergleich zu Placebo und um 38 bis 52% im Vergleich zu einer Interferontherapie. In Europa und den USA wurden bereits Zulassungsanträge für das neue Immunsuppressivum gestellt.
Fingolimod

Fingolimod ist ein neuer oraler Arzneistoff zur Therapie von schubförmig verlaufender multipler Sklerose, dessen Wirkung auf einem neuartigen Prinzip beruht: Fingolimod verhindert, dass potenziell schädliche Immunzellen aus den Lymphknoten in die Blutbahn gelangen. Dadurch können diese nicht zur Entstehung von Entzündungen im zentralen Nervensystem beitragen, die für einen Großteil der Krankheitserscheinungen bei multipler Sklerose verantwortlich gemacht werden. Zudem zeigen Untersuchungen, dass der Arzneistoff auch direkt mit Zellen des zentralen Nervensystems reagiert, wo er eine schützende Wirkung entfalten und teilweise die Wiederherstellung von Gewebe fördern kann.

Modulator des Sphingosin-1-Phosphatrezeptors

Die Basler Forscher um den Neurologen Prof. Dr. Ludwig Kappos konnten zusammen mit einer internationalen Studiengruppe in einer zweijährigen klinischen Studie mit 1272 Patienten zeigen, dass sich durch die Therapie mit Fingolimod die Schubhäufigkeit bei schubförmiger multipler Sklerose um 54 bis 60% im Vergleich zu Placebo vermindert. Auch eine Verschlechterung der mit der multiplen Sklerose verbundenen Behinderung konnte mit beiden getesteten Dosierungen von Fingolimod um rund 30% während der zweijährigen Studie signifikant vermindert werden. Weiter konnten die Forscher mittels Magnetresonanztomographie zeigen, dass sich die Zahl der entzündlichen Herde deutlich verringerte und sich der Abbau von Hirngewebe (Atrophieentwicklung) signifikant verzögerte. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war unter beiden Fingolimod-Dosierungen auf dem gleichen Niveau wie unter Placebo. Die Anzahl schwerer Nebenwirkungen mit der gleich wirksamen, niedrigeren Fingolimod-Dosis war sogar geringer als beim Scheinmedikament. Im Vergleich dazu ebenfalls nicht generell erhöht waren Nebenwirkungen wie Infektionen und bösartige Tumore, die bei Medikamenten gefürchtet sind, welche das Immunsystem beeinflussen. Einige mit der Wirkungsweise von Fingolimod direkt zusammenhängende Nebenwirkungen, wie Herzrhythmusstörungen nach der ersten Dosis und leicht erhöhte Blutdruckwerte während der Behandlung, hatten nur in Einzelfällen Auswirkungen auf das Wohlbefinden der Studienteilnehmer. Ebenso verhielt es sich mit erhöhten Leberwerten, die bei bis zu einem Fünftel der Behandelten festgestellt wurden.

In einer zweiten, gleichzeitig publizierten Studie mit 1292 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose wurde Fingolimod während eines Jahres einer etablierten Therapie mit Beta-Interferonen gegenübergestellt. Auch hier konnten die Forscher zeigen, dass die Häufigkeit von Schüben gegenüber der Interferon-Kontrollgruppe signifikant um 38 bis 52% nachließ; zudem verminderten sich die entzündlichen Zeichen und die Entwicklung von Atrophie. In dieser einjährigen Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen den Präparaten hinsichtlich der Verschlechterung der Behinderung. Die Verträglichkeit von Fingolimod war auch im Vergleich mit Interferon insgesamt gut.

Bei den beiden Untersuchungen handelt es sich um Phase-III-Studien, welche die für die Zulassung entscheidenden Daten zum Wirksamkeitsnachweis ermitteln. Beide Studien zusammen belegen die gute Wirksamkeit des neuen Präparats, das als Tablette eingenommen werden kann. Der Hersteller Novartis hat bereits in Europa, den USA und in der Schweiz Antrag auf Zulassung gestellt. Damit ergibt sich die Chance, mit Fingolimod eine wirksame Alternative zu den seit Anfang der 1990er Jahre eingesetzten Präparaten zur Verfügung zu stellen, die nur in injizierbarer Form erhältlich sind. Weitere Langzeitstudien sollen eine exaktere Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses dieser neuen Behandlungsoption erlauben. hel


Quellen

Kappos, L., et al.: N. Engl. J. Med. 2010, Online-Publikation: doi: 10.1056/ nejmoa;

Cohen, JA., et al: N. Engl. J. Med. 2010, Online-Publikation: doi: 10.1056/ nejmoa0907839.

Fingolimod


Der neue Wirkstoff Fingolimod besitzt keine der Aktivitäten der klassischen Immunsuppressiva, wie eine Blockade der T- oder B-Zellaktivierung, der Zellproliferation, der Zytokin- oder der Antikörperproduktion. Der neue Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoragonist leitet sich von Myriocin ab, einem Naturstoff mit immunsuppressiven Eigenschaften, der aus Kulturüberständen des Pilzes Isaria sinclarii gewonnen wurde. Fingolimod ist ein Prodrug und wird im Organismus rasch durch Sphingosinkinase-2-vermittelte Phosphorylierung in seinen Metaboliten umgewandelt, ein Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Analogon, das an S1P-Rezeptoren bindet und deren Internalisierung bewirkt, so dass in Lymphozyten das S1P1-Signal herunterreguliert wird. Da das S1P1-Signal von Lymphozyten für die Auswanderung aus den Lymphknoten und sonstigen lymphatischen Geweben benötigt wird, hindert Fingolimod die Lymphozyten daran, aus den Lymphknoten auszuwandern, so dass die Konzentration autoreaktiver T-Zellen im Blut verringert wird. Dadurch wird die Zerstörung des körpereigenen Nervengewebes in Gehirn und Rückenmark bei der multiplen Sklerose unterdrückt. Im Gegensatz zu anderen Immunsuppressiva beeinträchtigt Fingolimod die Lymphozytenfunktion nicht.

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