Arzneimittel und Therapie

Zur Primärprophylaxe auch ohne kardiovaskuläres Risiko?

Eine aktuelle Metaanalyse leistet einen weiteren Beitrag zur Kontroverse um eine lipidsenkende Therapie mit Statinen zur Primärprävention kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse bei Menschen mittleren Alters ohne Krankheitsdiagnose bei Therapiebeginn. Danach scheint ein potenzieller Nutzen für Risikopersonen ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung –falls überhaupt vorhanden – kleiner als bisher angenommen zu sein.

Viele Patienten, die mit Statinen behandelt werden, nehmen diese zur Primärprophylaxe kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse. Dennoch ist der Nutzen einer Primärprävention mit Statinen für nicht-symptomatische Personen umstritten. So hat die Interpretation der Ergebnisse der im Jahr 2009 veröffentlichten JUPITER-Studie (DAZ Nr. 45, 2009, "Rosuvastatin zur Primärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse") die Kontroverse über den Nutzen einer Statintherapie für Menschen mittleren Alters, die als "gesund" gelten, neu entfacht [1]. Bei der Frage, wer alles von einer Primärprophylaxe profitiert, steht nicht zuletzt auch hinsichtlich der Kosten viel auf dem Spiel: Für die Krankenkassen geht es um nicht unerhebliche Ausgaben, für die Herstellerfirmen um enorme Gewinne. Eine aktuelle, im Rahmen von britischen Forschungsstipendien durchgeführte Metaanalyse, die auch die Daten der JUPITER-Studie beinhaltet, leistet zu dieser Kontroverse einen weiteren Beitrag. Untersucht wurden die Auswirkungen einer Primärprophylaxe mit Statinen auf die Mortalität bei Personen ohne kardiovaskuläre Erkrankung und damit auf einen "harten" Endpunkt, der wenig anfällig für Verfälschungen ist [2].

Dafür wurden die Datenbanken PubMed und der Cochrane Collaboration nach relevanter Literatur durchsucht, die zwischen April 1970 und Mai 2009 veröffentlicht worden war. Als Suchbegriffe wurde eine Kombination aus freien Schlagwörtern und MeSH-Terms, die mit Statinen, klinischen Studien und kardiovaskulären Endpunkten assoziiert sind, verwendet. Zusätzlich zu dieser elektronischen Suche wurden die Referenzlisten der relevanten Veröffentlichungen durchsucht.

Eingeschlossen wurden randomisierte, placebokontrollierte Studien mit Statinen, die Patienten ohne klinisch manifeste kardiovaskuläre Erkrankung zu Studienbeginn eingeschlossen hatten und die Daten zum Endpunkt "Tod jeglicher Ursache" lieferten. Wenn in den relevanten Veröffentlichungen keine ausreichenden Daten für dieses Patientenkollektiv aufgeführt waren, wurde bei den Autoren dieser Studien nach bisher unveröffentlichten Daten nachgefragt.

Die Metaanalyse wurde sowohl als Random-effects Modell (Annahme: Therapieeffekt darf zwischen den Einzelstudien variieren, Varianzen zwischen den Studien werden berücksichtigt) als auch als Fixed-effect-Modell (Annahme: allen Studien liegt der gleiche Therapieeffekt zugrunde, Unterschiede bei den Therapieeffekten sind Zufall, es werden nur Varianzen innerhalb der Studien berücksichtigt) durchgeführt.

Ergebnisse

Von den 15 klinischen Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten, konnten vier nicht in die Metaanalyse eingeschlossen werden, da diese Studien auch auf Nachfrage keine ausreichenden Daten für Patienten ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung liefern konnten. Diese Studien, die ansonsten die Einschlusskriterien erfüllten, hätten nach Angabe der Autoren Daten von weiteren 3700 Patienten geliefert. Verwendet werden konnten schließlich die Daten von elf Studien mit insgesamt 65.229 Teilnehmern, die 244.000 Patientenjahre beobachtet worden waren.

Das mittlere Alter der Teilnehmer lag bei 62 Jahren, 65% waren Männer, 19% Diabetiker und 23% Raucher. Die Beobachtungszeit erfolgte durchschnittlich über 3,7 Jahre. Der mittlere LDL-Cholesterolspiegel zu Studienbeginn betrug 138 mg/dl. Während der mittleren Beobachtungszeit von 3,7 Jahren betrug der durchschnittliche LDL-Cholesterolspiegel in den Placebo-Gruppen 134 mg/dl und in den Statin-Gruppen 94 mg/dl.

In jeweils einer Studie wurden Rosuvastatin (20 mg/Tag: JUPITER), Lovastatin (20 bis 40 mg/Tag: AFCAPS/TexCAPS) und Fluvastatin (40 mg/Tag: HYRIM) verwendet, in drei Studien Atorvastatin (10 mg/Tag: ASCOT, CARDS, ASPEN) und in fünf Studien Pravastatin (40 mg/Tag: ALLHAT, WOSCOPS, PROSPER, PREVEND IT; 10 bis 20 mg/Tag: MEGA).

Insgesamt traten 2793 Todesfälle auf. Die Mortalitätsrate pro 1000 Patientenjahre betrug in den Placebo-Gruppen 11,4 und in den Statin-Gruppen 10,7, was sieben Todesfälle weniger pro 10.000 Behandlungsjahren entspricht. Das Risikoverhältnis der Random-Effects Metaanalyse lag bei 0,91 (95%-KI: 0,83 bis 1,01), das der Fixed-effect-Metaanalyse bei 0,93 (95%-KI: 0,86 bis 1,00). Zwischen der Höhe der LDL-Cholesterolspiegel zu Studienbeginn und dem Endpunkt Mortalität wurde kein Zusammenhang festgestellt, ebenso wie für die Höhe der Reduktion der LDL-Cholesterolspiegel und der Mortalität.

Wurde die Analyse ohne die zwei Studien, die nur Patienten mit Diabetes eingeschlossen hatten (CARDS und ASPEN), durchgeführt, ergab sich ein ähnliches Ergebnis (Risikoverhältnis des Random-Effects Model: 0,92, 95%-KI: 0,84 bis 1,02; Fixed-Effects Modell: 0,94, 95%-KI: 0,86 bis 1,01). Es gab keinen Hinweis auf das Vorhandensein eines Publikationsbias (Funnelplot der elf Studien bildete einen Trichter, p-Wert des Egger Tests = 0,48) und zwischen den Studien wurde beim gepoolten Therapieschätzwert keine ausgeprägte Heterogenität festgestellt.

Fazit

Die Anzahl der Patienten und die Anzahl der Ereignisse war in dieser Metaanalyse, in der die Daten von Personen, die gewisse kardiovaskuläre Risikofaktoren aber keine klinisch manifeste kardiovaskuläre Erkrankung hatten, ausgewertet wurden, groß genug, um einen klinisch relevanten Nutzen feststellen zu können. Dennoch wurde bei der Mortalität über einen Zeitraum von knapp vier Jahren kein Unterschied zwischen den Statin-behandelten Personen und den Placebo-behandelten Personen festgestellt. Beim gepoolten Risikoverhältnis ist lediglich ein Trend zugunsten der Statine erkennbar. Die für die Praxis wichtige Frage, ob dieser Trend statistisch signifikant wird, wenn Statine über einen längeren Zeitraum eingenommen werden, kann derzeit nur mithilfe einer mit Unsicherheiten behafteten Extrapolation, nicht jedoch mit Beobachtungsdaten beantwortet werden [3].

Das Ergebnis dieser Metaanalyse deckt sich allerdings nicht mit dem einer weiteren Metaanalyse von Brugts et al. aus dem Jahr 2009 [4]. In der vorliegenden Analyse betrug die nicht signifikante Risikoreduktion 9% gegenüber der signifikanten von 12% in der Analyse von Brugts et al. Eine mögliche Ursache für das divergierende Ergebnis könnte sein, dass bei der Metaanalyse von Brugts et al. auch einige Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen eingeschlossen und kleinere Studien nicht berücksichtigt worden waren. Zusätzlich wurden in der vorliegenden Analyse bisher unveröffentlichte tabellarische Daten der WOSCOPS-Studie für das Patientenkollektiv ohne kardiovaskuläre Erkrankungen verwendet.

Zusammenfassend kann man feststellen, dass die Unsicherheit über einen potenziellen Nutzen nach wie vor groß bleibt, da die Studien im Vergleich zu einer in der Praxis jahrzehntelangen Anwendung kurz waren. Solange es keine Daten für eine Langzeitanwendung gibt, sollte die medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterolspiegels als Primärprophylaxe weiterhin individuell abhängig vom Risikoprofil erfolgen. Änderung des Lebensstils (Diät, Bewegung, Rauchstopp) zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse hat allerdings erste Priorität.


Quelle

[1] De Lorgeril M et al. Cholesterol lowering, cardiovascular diseases, and the Rosuvastatin-JUPITER controversy. Arch Intern Med 2010; 170: 1032 – 1036.

[2] Ray KK et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention. Arch Intern Med 2010; 170: 1024 – 1031.

[3] Green LA. Cholesterol-lowering therapy for primary prevention. Still much we don`t know. Arch Intern Med 2010; 170: 1007 – 1008.

[4] Brugts JJ et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 338: b2376. doi: 10.1136/bmj.b2376.


Apothekerin Dr. Birgit Schindler

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