Statine

Das Risiko der Statine

Nutzen-Risiko-Verhältnis ist nicht endgültig geklärt

Foto: DAZ/K. Sket
bk | Statine spielen in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse eine zentrale Rolle. Während die Evidenz für eine Sekundärprävention mit Statinen klar belegt ist, herrscht jedoch Uneinigkeit bezüglich der Frage, welche Patienten von Statinen als Primärprävention profitieren. Deshalb wird aktuell gefordert, die vielfältigen Wirkungen und Nebenwirkungen von Statinen kritischer zu untersuchen, als dies bislang geschehen ist.

1987 wurde mit Lovastatin der erste Hydroxy-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer von der FDA zugelassen, es folgten Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin und in 2003 Rosuvastatin [1]. Diese Wirkstoffe hemmen das geschwindigkeitsbestimmende Enzym des Mevalonatwegs, auf dem ausgehend von Acetyl-CoA u. a. Cholesterol synthetisiert wird (siehe Abb. 1). Statine hemmen somit die endogene Cholesterol-Synthese.

Abb. 1: Biosynthese von Cholesterol, Ubichinon und Testosteron Alle drei Moleküle sind Produkte des Mevalonatwegs. Gestrichelte Pfeile deuten an, dass nicht alle Zwischenschritte aufgeführt sind.

Schnell entwickelten sich Statine aufgrund ihrer hohen Effizienz im Vergleich zu herkömmlichen Wirkstoffen (Fibraten, Ionenaustauschern und Nicotinsäure) zum Mittel der ersten Wahl für die Senkung erhöhter Cholesterol-Werte. Die als Cholesterol Controversy geführte Diskussion über den Zusammenhang zwischen erhöhten Cholesterol-Spiegeln und kardiovaskulären Ereignissen konnte 1994 mit der Scandinavian Simvastatin Survival Study [2] beendet werden. Diese Studie zeigte bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung eine 30-prozentige Reduktion der Mortalität unter Simvastatin begründet durch verringerte kardiovaskuläre Ereignisse bei unveränderter nicht kardiovaskulär bedingter Mortalität. Ab diesem Zeitpunkt war die Indikation für eine Sekundärprävention mit Statinen klar gegeben. Zugleich war die Diskussion über eine Primärprävention mit Statinen [3] angestoßen, in der zum Teil extreme Positionen vertreten wurden. So gab es z. B. 2003 den Vorschlag einer – u. a. ein Statin enthaltenden – Polypille für alle Personen ab einem Alter von 55 Jahren unabhängig von ihren Risikofaktoren [4].

Amerikanische versus europäische Leitlinien

Die Aktualisierung der US-amerikanischen Leitlinien durch das American College of Cardiology (ACC) und die American Heart Association (AHA) im Jahr 2013 [5] führte nicht nur zu einer Diskussion ihrer „fire-and-forget”-Strategie, einer Statin-Therapie in Abhängigkeit des kardiovaskulären Risikos ohne Blick auf die damit erreichten Lipid-Werte, im Gegensatz zu dem an LDL-Cholesterol-Zielwerten orientierten europäischen Vorgehen. Die neuen amerikanischen Leitlinien sahen auch eine weitreichende Ausdehnung der Primärprävention mit Statinen vor: Ein Vergleich zeigte, dass in der Gruppe der über 55-Jährigen ca. 80% mehr Personen gemäß den aktualisierten Leitlinien eine Statin-Therapie erhielten als bei Anwendung der zuvor in den USA geltenden Adult-Treatment-Panel-III (ATP-III)-Guidelines [7]. Auch zu den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Artherosclerosis Society (EAS) von 2011 [6] zeigten sich Unterschiede: Die AHA/ACC-Leitlinien sahen ca. 50% mehr Patienten für eine Statin-Therapie vor als die aktuell in Europa geltenden Empfehlungen [7].

In einer weiteren Studie wurden Hazard Ratios für das Eintreten eines kardiovaskulären Ereignisses bei Patienten unter Statin-Therapie verglichen. Sie betrugen 6,8 für die ACC/AHA-Leitlinien und 3,1 für die ATP-III-Kriterien, was auf eine höhere Effizienz der aktuellen Leitlinie hindeutet [8]. Eine andere Untersuchung betrachtete Patienten mit Myokardinfarkt, die im Vorfeld keine Statin-Therapie erhalten hatten. Bei einer quasi rückwirkenden Überprüfung, ob diese Patienten die Kriterien für eine Primärprävention erfüllt hätten, zeigte sich auch hier, dass die ACC/AHA-Kriterien einen weitaus höheren Anteil der Patienten erfassen: In der Gruppe der über 60-Jährigen mit aktuell erlittenem Myokardinfarkt erfüllten alle Männer und 85% der Frauen die ACC/AHA-Kriterien, im Gegensatz zu 12% der Männer und 2% der Frauen bei Anwendung der europäischen Leitlinien [9]. Solche Ergebnisse können die Frage aufwerfen, ob die europäischen Leitlinien aktuell zu eng gefasst sind.

Vergleich zwischen den US-amerikanischen und den europäischen Leitlinien

ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults 2013 [5]:

Statintherapie indiziert

  • zur Sekundärprävention bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung
  • zur Primärprävention bei LDL-Cholesterol-Werten über 190 mg/dL bei Patienten über 21 Jahren
  • zur Primärprävention bei Diabetes und LDL-Cholesterol-Werten über 70 mg/dL bei Patienten zwischen 40 und 75 Jahren
  • zur Primärprävention bei einem Risiko von über 7,5%* und einem LDL-Cholesterolwert zwischen 70 und 189 mg/dL bei Patienten zwischen 40 und 75 Jahren

* berechnet mit der New Pooled Cohort Risk Assessment Equation, schätzt das 10-Jahres-Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen

ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias 2011 [6]:

  • LDL-Cholesterol-Zielwert von 70 mg/dL und/oder Senkung um 50% bei Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko: kardiovaskuläre Erkrankung, Diabetes Typ II, Diabetes Typ I mit Organschäden, mäßiger bis schwerer chronischer Nierenerkrankung oder einem Risiko von über 10%**
  • LDL-Cholesterol-Zielwert von 100 mg/dL bei hohem kardiovaskulärem Risiko: starke Erhöhung einzelner Risikofaktoren, Risiko zwischen 5 und 10%**
  • LDL-Cholesterol-Zielwert von 115 mg/dL bei mäßigem Risiko zwischen 1 und 5%**

** berechnet mit SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation), schätzt das 10-Jahres-Risiko eines ersten tödlichen ischämischen Ereignisses

Anmerkung: Ein direkter Vergleich der Risiko-Werte zwischen den Leitlinien ist nicht möglich, da jeweils ein anderes Berechnungsmodell zugrunde liegt.

Unklarheit über das Nutzen-Risiko-Verhältnis

Diesen Ergebnissen steht jedoch die Diskussion bezüglich des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer Statin-Therapie gegenüber. Deshalb wird aktuell gefordert, Art und Häufigkeit von Statin-Nebenwirkungen genauer zu analysieren. So wendet sich das British Medical Journal an Forscher, die ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Ausdehnung der Primärprävention festgestellt haben. Das BMJ fordert, dass sie ihre Daten auf Patientenebene offenlegen. Dies soll ermöglichen, dass die Rohdaten von unabhängiger Seite unter besonderer Berücksichtigung aller Nebenwirkungen neu bewertet werden können [10]. Hierbei wird im Besonderen die Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration angesprochen, deren Metaanalysen von 2010 [11] und 2012 [12] in den ACC/AHA-Leit­linien mehrfach zitiert werden und die ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Einsatz von Statinen auch bei Patienten mit niedrigem kardiovaskulären Risiko festgestellt hatten. Die CTT Collaboration hatte in ihre Analysen nur eine Auswahl von potenziellen Nebenwirkungen mit einbezogen. Inzwischen haben die beteiligten Forscher angekündigt, ihre Auswertungen auf alle Nebenwirkungen auszudehnen. Die intensive Auseinandersetzung um die Rücknahme eines im BMJ erschienenen Artikels, der sich u. a. kritisch mit der Einbeziehung der Nebenwirkungen in den CTT-Analysen auseinandersetzt – dabei allerdings eine Prozentzahl unkorrekt widergibt – unterstreicht die Brisanz dieser Thematik [13, 14].

Die Kontroverse um bereits publizierte Analysen wird begleitet von der Veröffentlichung zahlreicher neuer Studien. In diesen werden verstärkt einzelne Nebenwirkungen untersucht. Darüber hinaus geraten andere, eventuell positive Statin-Wirkungen ins Blickfeld, die über die kardiovasku­lären Effekte hinausgehen.

Muskuläre Symptome

Spätestens seit der Marktrücknahme von Cerivastatin 2001 aufgrund von tödlich verlaufenden Rhabdomyolysen [1] stehen muskuläre Symptome im Focus. Zwar zeigen Beobachtungsstudien, dass solche dramatischen Verläufe bei Cerivastatin besonders häufig auftreten [15]. Dennoch stehen auch die anderen Statine mit muskulären Symptomen in Verbindung: Eine Schätzung basierend auf der Auswertung von Patientenregistern ergab, dass 7 bis 29% der Patienten unter Statin-assoziierten muskulären Symptomen leiden, die häufig mit erhöhten Creatinkinase(CK)-Werten einhergehen. Muskelschwäche, begleitet von Schmerzen, Steifheit oder Krämpfen (Myalgien) sind der Hauptgrund von Non-Adhärenz bzw. Therapieabbruch [16]. Eine aktuelle Empfehlung der European Atherosclerosis Society lautet, dass im Falle von muskulären Beschwerden versucht werden sollte, Optionen zur Lebensstil-Änderung (Rauchstopp, Bewegung, Ernährungsgewohnheiten) noch intensiver auszuschöpfen, die Statin-Dosis zu reduzieren und/oder auf ein anderes Statin umzusteigen. Zudem sollte überprüft werden, ob die Begleitmedikation eventuell auch muskuläre Symptome auslösen bzw. durch Interaktionen mit den Statinen die Probleme verstärken kann. Parallel dazu wird eine sorgfältige Überwachung der CK empfohlen. Ein Absetzen der Statine ist ab einem zehnfach erhöhten CK-Wert erforderlich, da in diesem Fall das Risiko einer Rhabdomyolyse zu groß wird [16].

Die pathophysiologischen Vorgänge, auf denen die muskulären Symptome beruhen, sind nach wie vor nicht vollständig aufgeklärt. Verschiedene Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Statin-Gabe und strukturellen Muskelschädigungen kamen zu nicht einheitlichen Ergebnissen [17, 18]. Auch genetische Ursachen wie Single-Nucleotide-Polymorphismen (SNPs), z. B. des OATP(Organic Anion Transporting Peptide)-1B1-Transporters, der die Aufnahme der Statine in die Leber bewirkt, werden diskutiert: Es gibt Hinweise, dass bei einer Loss-of-function-Mutation dieses Transporters erhöhte Statin-Konzentrationen im Plasma zu einer verstärkten Verteilung der Statine auch ins Muskel-Gewebe, und so zu vermehrten muskulären Nebenwirkungen führen [19].

Immer mehr rücken auch die Auswirkungen der Statine auf mitochondriale Funktionen in den Vordergrund. In diesem Zusammenhang wird ein Einfluss auf die Ubichinon-Konzentration diskutiert. Die Biosynthese von Ubichinon, das innerhalb der Atmungskette als Elektronenakzeptor dient, verläuft auch über den Mevalonatweg, der durch Statine blockiert wird (siehe Abb. 1). In einer Metaanalyse konnte eine signifikante Reduktion der Plasma-Ubichinon-Spiegel unter Statin-Gabe festgestellt werden [20]. Die konkreten Auswirkungen auf die mitochondriale Funktion sind jedoch ungeklärt. Genauso fehlen einheitliche Empfehlungen hinsichtlich einer Ubichinon-Substitution unter Statin-Therapie [16].

Diabetes-Risiko

Inzwischen zeigten mehrere Analysen, dass Statine mit einem erhöhten Diabetes-Risiko verbunden sind [21, 22]. In einer aktuellen Studie wurde nach dem Mechanismus gefahndet [23]. Untersucht wurden Probanden, die über SNPs im HMG-CoA-Reduktase-Gen verfügten. Diese SNPs resultieren in einer verminderten Funktion des Enzyms – und stehen somit stellvertretend für eine Statin-Therapie. Die Auswertung klinischer Parameter wie Plasma-Glucose, Plasma-Insulin, Gewicht und Hüftumfang zeigte, dass auch bei Vorliegen dieser SNPs das Diabetes-Risiko erhöht war. Dies legt nahe, dass die diabetogene Wirkung der Statine direkt mit der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase in Zusammenhang steht und sich demnach kaum von der Cholesterol-senkenden Wirkung abkoppeln lässt. Die Autoren der verschiedenen Studien sind sich jedoch einig: Die Vorteile einer Statin-Gabe durch die Reduktion des kardiovaskulären Risikos überwiegen das diabetogene Risiko.

Einfluss auf die Leber- und Nierenfunktion

In einer Kohortenstudie aus dem Jahr 2010 wurde ein erhöhtes Risiko für eine Störung der Leberfunktion unter Statin-Therapie festgestellt [24]. Auch in einer Metaanalyse wurde bereits 2006 ein signifikantes Risiko für einen Anstieg der Transaminasen ermittelt [25]. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte der Einsatz von Statinen deshalb mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Statine wurden mit einem – wenn auch geringen – Risiko für akutes Nierenversagen vor allem bei hoher Dosierung in Verbindung gebracht. Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt, es wird allerdings vermutet, dass akutes Nierenversagen mit einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang steht. Das Risiko eines akuten Nierenversagens ist vor allem im ersten Jahr einer Statin-Therapie feststellbar [24, 26]. Auf der anderen Seite wurde in einer Metaanalyse aus dem Jahr 2014 eine Dosis-abhängige Verbesserung der glomerulären Filtrationsrate sowie ein verlangsamter Verlauf einer Pro-teinurie unter Statinen beobachtet [27]. Diese grundsätzlich nephroprotektive Wirkung der Statine kam allerdings nur Patienten zugute, die nicht bereits im Vorfeld an einer diabetischen oder Bluthochdruck-bedingten Nephropathie litten. In zwei weiteren Studien wurden Patienten mit fortgeschrittener Nephropathie – also bei Hämodialyse-Pflicht – betrachtet. In beiden Studien wurde gezeigt, dass Statine in dieser Patientengruppe das kardiovaskuläre Mortalitätsrisiko nicht senken konnten [28, 29]. Eine Post-hoc-Evaluation einer der Studien jedoch ergab nach Stratifizierung der Teilnehmer bezüglich ihrer Cholesterol-Resorption, dass eine Subgruppe – nämlich solche Patienten, die nur wenig Cholesterol resorbierten – von einer Statin-Gabe profitieren [30]. Eine mögliche Erklärung dieses Ergebnisses ist, dass Hämodialyse-Patienten in der Regel erhöhte Mengen an Cholesterol resorbieren [31] und so eine Senkung der endogenen Cholesterol-Synthese nur wenig Wirkung zeigen kann.

Körperliche Belastbarkeit und Gedächtnisfunktion

Eine häufig von Patienten beschriebene Nebenwirkung der Statine ist die Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit. Diese Nebenwirkung wurde in 2012 von einer randomisierten Studie bestätigt [32]. Die Teilnehmer, die entweder Simvastatin, Pravastatin oder Placebo erhielten, bewerteten sechs Monate lang ihre Ermüdung unter körperlicher Belastung. Es ergab sich eine signifikante Verschlechterung unter beiden Statinen. Auch wenn diese Nebenwirkung nicht bedrohlich ist, stellt sie doch eine Einschränkung der Lebensqualität dar, die zu Adhärenz-Problemen führen kann.

Eine unklare Datenlage besteht bezüglich der Auswirkungen von Statinen auf die Gedächtnisfunktion, die u. a. aufgrund der Schwierigkeit, diesen Parameter zu messen, resultiert. Eine retrospektive Kohortenstudie, die 2015 publiziert wurde, betrachtete Patienten, die entweder kein lipidsenkendes Arzneimittel, ein Statin oder einen anderen Lipidsenker einnahmen. Hier zeigte sich ein erhöhtes Risiko für Gedächtnis-Einschränkungen bis zu 30 Tage nach Beginn der Medikation. Das mit Statinen verbundene Risiko unterschied sich allerdings nicht von dem anderer Lipidsenker. Die Autoren diskutieren, ob Lipidsenker grundsätzlich die Gedächtnisfunktion beeinflussen, oder ob nur eine Verzerrung beobachtet wurde [33]. Dies wäre denkbar, da Patienten, die unter einer Therapie stehen, regelmäßigeren Kontakt zu ihrem Arzt haben und so eher über Probleme berichten können. Um diese Möglichkeit auszuschließen, wäre jedoch eine kontrollierte prospektive Studie nötig.

Aggression

Die Autoren der oben beschriebenen Untersuchung zur körperlichen Belastbarkeit veröffentlichten 2015 eine weitere randomisierte Studie, diesmal zu dem Zusammenhang zwischen Statinen und Aggression. Das Aggressionsverhalten der Probanden wurde im Verlauf von sechs Monaten mithilfe einer Bewertungsskala erfasst. Die geschlechterspezifische Auswertung – allerdings waren nur post-menopausale Frauen eingeschlossen – ergab eine erhöhte Aggression bei Frauen, jedoch eine erniedrigte bei Männern. Deshalb wird über mögliche Auswirkungen auf den Testosteron-Spiegel spekuliert, der als Einflussfaktor für aggressives Verhalten gilt [34].

Testosteron-Spiegel

Da Testosteron auch ein Produkt des Mevalonatwegs ist, der durch die Statine gehemmt wird (siehe Abb. 1), lässt sich eine Senkung der Testosteron-Spiegel unter Statin-Therapie erwarten. In einer Metaanalyse konnte dies bestätigt werden [35]. Ob und inwiefern dieser erniedrigte Spiegel therapeutische Effekte hat, ist derzeit noch nicht geklärt. Verminderte Testosteron-Spiegel lassen jedoch negative Auswirkungen auf die erektile Funktion vermuten – eine weitere Nebenwirkung, die die Adhärenz einschränken könnte. In einer Metaanalyse konnte jedoch gezeigt werden, dass das Gegenteil der Fall ist [36]. Da Statine die Endothelfunktion z. B. durch Stimulation der endothelialen NO-Synthese verbessern, wird vermutet, dass diese positiven Effekte gegenüber den reduzierten Testosteron-Werten überwiegen.

Fraktur-Risiko

Bezüglich des Fraktur-Risikos lässt sich ein positiver Effekt der Statine vermuten. Dies liegt u. a. darin begründet, dass eine Klasse von Osteoporose-Wirkstoffen, die Stickstoff-haltigen Bisphosphonate wie Alendronat oder Risedronat, auch in den Mevalonatweg eingreifen: Sie hemmen die Bildung von u. a. Geranyl-Pyrophosphat, was sich negativ auf die Funktion der Osteoklasten auswirkt. In Beobachtungsstudien konnte bereits eine Verringerung des Fraktur-Risikos festgestellt werden [37]. Nun wurde eine erste prospektive Studie, die JUPITER-Studie zu Rosuvastatin, gezielt hinsichtlich des Fraktur-Risikos ausgewertet, ohne dass sich eine Verbesserung feststellen ließ. In diese Studie waren jedoch nur Patienten mit erhöhtem hs-CRP eingeschlossen, einem Entzündungsmarker, der selber mit vermehrten Frakturen in Verbindung steht [38]. Deshalb muss der Frage nach den Auswirkungen der Statine auf das Fraktur-Risiko in weiteren prospektiven Studien nachgegangen werden.

Maligne Erkrankungen

Statine werden auch im Zusammenhang mit einer reduzierten Mortalität bei malignen Erkrankungen diskutiert. Mögliche mechanistische Gründe sind z. B. weniger Zellwachstum und -migration aufgrund des verminderten Cholesterol-Angebots sowie ein Einfluss auf zelluläre Signalwege durch Inhibierung des Mevalonatwegs, da so die Prenylierung von regulatorischen Proteinen wie Ras gestört wird. In einer retrospektiven Studie wurde 2012 eine Senkung der Mortalität von Krebspatienten (bei Betrachtung aller Krebsarten) festgestellt, die zum Zeitpunkt der Diagnose mit Statinen therapiert wurden. Diese Senkung betrug sowohl für die krebsspezifische Mortalität als auch für die Gesamt-Mortalität 15%. Die Autoren merken jedoch an, dass prospektive Studien nötig sind, um Klarheit zu gewinnen [39]. Zudem konnte in anderen Studien der Zusammenhang zwischen Statinen und reduzierter Krebs-Mortalität nicht, oder nur für einzelne Krebsarten, hergestellt werden [24, 40].

Zu diesen Krebsarten zählt das Prostata-Karzinom. Bei diesem Karzinom üben Statine, zusätzlich zu ihren Wirkungen auf den Testosteron-Spiegel, einen weiteren Effekt auf das Testosteron-abhängige Tumorwachstum aus. Dieser Effekt beruht darauf, dass Statine über denselben Transporter in die Zelle aufgenommen werden wie der Androgen-Vorläufer Dehydroepiandrosteron-Sulfat. In einer aktuellen Studie wurden In-vitro-Daten, die eine kompetitive Hemmung dieses Transporters durch Statine zeigten, mit einer retrospektiven Kohortenstudie verknüpft. In dieser wurde untersucht, wie Statine den Krankheitsverlauf bei Patienten unter Androgen-Deprivations-Therapie beeinflussen. Da Androgen-Deprivation die Verfügbarkeit des Androgen-Vorläufers senkt, erwartete man unter dieser Therapie eine noch effizientere kompetitive Hemmung des Transporters durch die Statine. Tatsächlich zeigte die Studie, dass der Zeitraum bis zum Fortschreiten der Tumorerkrankung unter zusätzlicher Statin-Therapie um zehn Monate verlängert war. Auch hier sind jedoch prospektive Studien zur definitiven Bestätigung dieses positiven Effekts erforderlich [41].

Viele offene Fragen

Dieser Abriss erhebt aufgrund der immensen Anzahl an Studien zu Statinen keinerlei Anspruch auf Vollständigkeit. Er vermittelt jedoch einen Eindruck von den vielfältigen Kontexten und Aspekten, die mit den Statinen in Zusammenhang gebracht werden. Eine abschließende Beurteilung ist zudem erschwert durch eine oft widersprüchliche Studienlage und die Beobachtung von Subgruppen-spezifischen Effekten. Auch bleiben in vielen Bereichen die Ergebnisse prospektiver Studien abzuwarten, da Daten bislang v. a. retrospektiv, und somit mit eingeschränkter Aussagekraft, erhoben wurden.

Derzeit fehlen auch Daten bezüglich der Frage, inwiefern sich die unterschiedlichen Statine in Bezug auf einzelne Effekte unterscheiden. Diese Information könnte Ärzten zusätzliche Kriterien für die Auswahl eines auf die speziellen Risiken eines Patienten zugeschnittenen Statins liefern. Bislang werden bei dieser Entscheidung v. a. pharmakokinetische Parameter sowie die Wirkungsstärke herangezogen.

Pharmakokinetik und Wirkungsstärke

Lovastatin und Simvastatin sind Prodrugs, die durch Hydrolyse des Lacton-Rings aktiviert werden, alle anderen Statine liegen bereits als aktive Hydroxy-Säure vor. Die Bioverfügbarkeit von Statinen ist mit Werten zwischen 5 und 24% vergleichsweise gering [42]. Dies ist bedingt durch einen hohen First-pass-Effekt. Da Statine allerdings v. a. in der Leber, dem Hauptort der Cholesterol-Synthese wirken, können sie schon während der ersten Leberpassage ihren Zielort erreichen. Statine werden hauptsächlich über CYP 3A4 und CYP 2C9 metabolisiert und neigen somit zu Interaktionen. Ausnahmen sind Pravastatin und Rosuvastatin, die einen geringeren Cytochrom-P450-Metabolismus aufweisen. Atorvastatin und Rosuvastatin zeichnen sich durch eine lange Halbwertzeit (HWZ) von über 14 Stunden aus, die HWZ der anderen Statine liegen um die zwei Stunden. Tabelle 1 fasst pharmakokinetische Parameter zusammen.

Tab. 1:
Pharmakokinetische Eigenschaften der Statine
nach
Schachter
[42]
Statin
Halbwertzeit [h]
Bioverfügbarkeit [%]
CYP 450 Metabolismus
renale Exkre­tion [%]
Simvastatin
2
5
3A4
13
Atorvastatin
14
12
3A4
< 5
Pravastatin
2
18
wenig
20
Fluvastatin
1
24
2C9
6
Lovastatin
3
5
3A4
10
Rosuvastatin
19
20
wenig
10

Statine werden v. a. biliär und über die Faeces eliminiert. Deswegen sollten Statine bei bekannten Leberfunktions-Störungen nur mit Vorsicht angewendet bzw. die Leberfunktion unter Statin-Therapie im Blick behalten werden [42]. Eine eingeschränkte Nierenfunktion erfordert v. a. bei Pravastatin, das mit 20% die höchste renale Elimination aufweist, eine Dosis-Anpassung. Bei Gabe von Simvastatin, Lovastatin und Rosuvastatin sollte bei schwerer Störung der Nierenfunktion die Dosis reduziert werden. Die Dosis von Atorvastatin und Fluvastatin kann unabhängig von der Nierenfunktion festgelegt werden [43].

Die therapeutische Potenz der Statine wird häufig mit der prozentualen Senkung des LDL-Cholesterols beschrieben. Rosuvastatin und Atorvastatin gelten als die potentesten Statine, da mit ihnen LDL-Cholesterol-Werte zu über 50% gesenkt werden können. Tabelle 2 zeigt Dosierungsbereiche und Äquivalenzdosen der verschiedenen Statine. Grundsätzlich gilt, dass eine Verdopplung der Statindosis eine weitere Senkung des LDL-Cholesterols um 6% bewirkt.

Tab. 2:
Dosierungsbereiche und Äquivalenzdosen der verschiedenen Statine
nach den ESC Pocket Guidelines [45]
LDL-Chol-Senkung [%]
Rosuvastatin
Atorvastatin
Simvastatin
Lovastatin
Fluvastatin
Pravastatin
15 – 20
20 mg
10 mg
20 – 25
10 mg
40 mg
20 mg
25 – 30
10 mg
20 mg
40 mg
30 – 35
20 mg
40 mg
80 mg
35 – 40
10 mg
80 mg
40 – 45
 5 mg
20 mg
40 mg
45 – 50
10 mg
40 mg
80 mg
50 – 55
20 mg
80 mg
55 – 60
40 mg

Kritische Auseinandersetzung notwendig

Lipidsenkende Pharmaka belegten 2013 in Deutschland Platz 14 der verordnungsstärksten Arzneimittelgruppen. In der Gruppe der Lipidsenker haben Statine andere Wirkstoffklassen wie Fibrate oder Cholesterol-Resorptions-Hemmer bei Weitem abgehängt. Das Verordnungsvolumen von Statinen steigt in Deutschland seit über zehn Jahren stetig an (siehe Abb. 2). Zurzeit sind in Deutschland sechs Statine auf dem Markt. Mit 1347 Millionen Defined Daily Doses (DDD) wurde Simvastatin mit Abstand am häufigsten verordnet, es folgt Atorvastatin mit 215 Millionen, Pravastatin mit 77 Millionen, Fluvastatin mit 47 Millionen DDD und Lovastatin mit 5 Millionen DDD. Schlusslicht ist Rosuvastatin, da es nicht als Generikum erhältlich ist und hohe Mehrkosten für das Original anfallen. Das Verordnungsvolumen der Statine ermöglicht eine Behandlung von 4,7 Millionen Patienten mit Standarddosen [44].

Abb. 2: Verordnungen von lipidsenkenden Mitteln 2004 bis 2013 Gesamtverordnungen nach definierten Tagesdosen (DDD) nach Schwabe und Paffrath [44]

Diese hohen Verordnungszahlen unterstreichen die Notwendigkeit, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Statine sorgfältig abzuwägen. Es bleibt zu hoffen, dass eine offene und kritische Auseinandersetzung mit bereits vorhandenen Daten sowie die Durchführung neuer Studien dazu beitragen werden, die Vielfalt der erwünschten sowie unerwünschten Statin-Wirkungen objektiv und umfassend zu bewerten. |

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Autor

Dr. Bettina Krieg hat an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Pharmazie studiert und promoviert. Seit Juli 2015 ist sie Volontärin bei der DAZ.

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