Arzneimittel und Therapie

Trabectedin: Zulassung bei Weichteil- und Ovarialkarzinom

Trabectedin (Yondelis®) hat seit einigen Jahren seinen Stellenwert bei der Sekundärtherapie der selten vorkommenden fortgeschrittenen Weichteilsarkome. Neu ist seine Zulassung beim rezidivierten Ovarialkarzinom. Hier wird Trabectedin in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (Caelyx®) in der Zweit- und Dritt-Linien-Therapie eingesetzt.

Unter die Sammelbezeichnung Weichteilsarkome (STS = soft tissue sarcoma) fallen rund 50 bis 100 unterschiedliche histopathologische Subtypen. Sie sind mit einer Inzidenz von zwei bis drei Fällen pro 100.000 Einwohner selten und umfassen etwa 1% aller Tumore im Erwachsenenalter. Ihr bekanntester Vertreter ist der gastrointestinale Stromatumor (GIST), für den mit Imatinib (Glivec®) eine effektive zielgerichtete Therapie entwickelt werden konnte. Bei anderen Weichteilsarkomen gestaltet sich die Behandlung schwieriger. Sie werden adjuvant mit einer Kombination aus Doxorubicin und Ifosfamid (Holoxan®) therapiert. Des Weiteren werden Trofosfamid (Ixoten®)) sowie Gemcitabin (Gemzar®)) zusammen mit Docetaxel (Taxotere®)) eingesetzt. Trabectedin kommt als Zweit- und Dritt-Linien-Therapie nach Versagen von Doxorubicin und Ifosfamid in Betracht. Die meisten Studienerfahrungen liegen für Leiomyo- und Liposarkome vor. Trabectedin kann zum Teil lang anhaltende Tumorremissionen oder einen Wachstumsstillstand bei insgesamt guter Verträglichkeit induzieren. Aufgrund der langsam einsetzenden Wirkung sollte Trabectedin über einen längeren Zeitraum gegeben werden. Da keine kumulativen Toxizitäten auftreten, ist eine Erhaltungstherapie möglich. Eine transiente Erhöhung der Transaminasen und mögliche hämatologische Nebenwirkungen sind ohne klinische Relevanz. Das Fehlen von Alopezie, Stomatitis, Kardio- und Neurotoxizität erhöhen die Akzeptanz der Therapie. Die bevorzugte Applikation ist eine 24-stündige Infusion.

Rezidivierendes Ovarialkarzinom

Die Prognose eines Ovarialkarzinoms ist ungünstig, da die Erkrankung meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium erkannt wird. Eine Heilung ist dann nur noch durch eine R0-Resektion möglich, die allerdings lediglich in einem Drittel der Fälle durchgeführt werden kann. Die Mehrzahl der Patientinnen erleidet trotz einer nach dem chirurgischen Eingriff erfolgten Chemotherapie (in der Regel sechs Zyklen Carboplatin und Taxol) ein Rezidiv. Das mediane Gesamtüberleben liegt dann bei drei bis fünf Jahren. Die Prognose verschlechtert sich weiter, wenn bereits unter der Platintherapie eine Tumorprogression erfolgt oder wenn innerhalb weniger Monate ein Rezidiv entsteht. Treten die Rezidive weniger als sechs Monate nach der Platin-haltigen Therapie auf, spricht man von einem Platin-resistenten Tumor, tritt er im Zeitraum von bis zu neun Monaten auf, wird er als partiell Platin-resistent eingestuft und ab einem Jahr gilt er als Platin-sensitiv.

In der rezidivierenden Situation strebt man neben der Symptomkontrolle ein verlängertes progressionsfreies und ein verbessertes Gesamtüberleben an. Da im fortgeschrittenen Stadium mit Monotherapien nur wenig befriedigende Ergebnisse erzielt werden, sucht man nach weiteren Therapiemöglichkeiten. Ein neuer Ansatz ist die kombinierte Gabe von Trabectedin und pegyliertem Doxorubicin. Diese Kombination ist bei partiell Platin-resistenten Tumoren oder bei Vorliegen einer Platinallergie (liegt in rund 20% aller Fälle vor) eine günstige Option, was die Ergebnisse der OVA-301-Studie zeigen.

Ergebnisse der OVA-301-Studie

In der bislang größten randomisierten Phase-III-Studie (OVA-301) zur Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms wurde die Kombination von Trabectedin mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin mit einer Monotherapie (nur pegyliertes liposomales Doxorubicin) verglichen. An der Studie nahmen 672 vorbehandelte Patientinnen mit Platin-sensitiven und Platin-resistenten Tumoren teil. 65% der Probandinnen hatte ein Platin-freies Intervall von mehr als sechs Monaten, 35% von weniger als sechs Monaten nach der Erstlinientherapie. Die Studienteilnehmerinnen wurden für eines der beiden Therapieschemata

  • Kombinationstherapie (pegyliertes liposomales Doxorubicin 30 mg/m² während 60 bis 90 Minuten gefolgt von Trabectedin 1,1 mg/m2 über drei Stunden alle drei Wochen) oder
  • Monotherapie (pegyliertes liposomales Doxorubicin 50 mg/m2 während 60 bis 90 Minuten alle vier Wochen)

randomisiert.

Die primäre Analyse des progressionsfreien Überlebens wurde bei 645 Patienten mit messbarer Erkrankung durchgeführt basierend auf der Bewertung eines unabhängigen Radiologen. Die Kombinationstherapie führte gegenüber der Monotherapie zu einer hoch signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und zu einer Verbesserung der Ansprechrate, bei Frauen mit einer intermediären Platinsensibilität zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens.


Quelle

Prof. Dr. Jacobus Pfisterer, Solingen; Prof. Dr. Jalid Sehouli, Berlin: Satelliten-Symposium "Therapie von Ovarialkarzinomen und gynäkologischen Tumoren", Berlin, 25. Februar 2010.

Priv.-Doz. Dr. Peter Reichardt, Bad Saarow und Prof. Dr. Jörg Hartmann, Tübingen: Satelliten-Symposium "Weichgewebssarkome – Wo stehen wir?", Berlin, 25. Februar 2010.

Priv.-Doz. Dr. Peter Reichardt, Bad Saarow; Prof. Dr. Jalid Sehouli, Berlin; Pressekonferenz "DKK aktuell: Herausforderungen neu begegnen – Trabectedin in der Therapie von Ovarial- und Weichteilsarkom”, Berlin, 25. Februar 2010, veranstaltet von der Pharma Mar S.A., Madrid.

Fachinformation Yondelis, Stand Oktober 2009.


Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

Internet


Die Dachorganisation "Das Lebenshaus e.V." wendet sich an Patienten mit seltenen soliden Tumoren (GIST, Sarkome, Nierenkrebs). Der Verein arbeitet mit medizinischen Institutionen, der forschenden Pharmaindustrie und Patientenorganisationen zusammen. Ziele sind umfassende Informationen für die Betroffenen, eine optimierte Behandlung und das Vertreten der Patienteninteressen.

www.daslebenshaus.org

Trabectedin

Wirkweise von Trabectedin


Trabectedin bindet an die kleinere Furche ("minor groove") der DNA, so dass die Helix der größeren Furche ("major groove") nachgibt. Diese Bindung an die DNA triggert unterschiedliche Vorgänge, die sich letztendlich in einer Störung des Zellzyklus niederschlagen. In vitro und in vivo zeigt Trabectedin antiproliferative Wirkungen gegen eine Reihe humaner Tumorzelllinien und gegen verschiedene Tumore wie Sarkome, Melanome, Mamma-, Lungen- und Ovarialkarzinome.

Das Alkaloid Trabectedin stammt ursprünglich aus dem Manteltier (Tunikate) Ecteinascidia turbinata , das in tropischen Meeren, zum Beispiel in den Mangrovensümpfen der Karibik, und auch im Mittelmeer lebt. Es wurde früher auch als Ecteinascidin bezeichnet. Heute wird Trabectedin halbsynthetisch hergestellt.

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