Arzneimittel und Therapie

Das Ende der Thrombosespritze?

Nach einer Operation ist sie heute Routine – die Thrombosespritze unter die Haut. Jetzt gibt es zwei neue Arzneimittel, die den lästigen Pieks ersparen und so die Thromboseprophylaxe vereinfachen sollen: die oralen Antithrombotika Dabigatran (Pradaxa®), das Mitte April eingeführt wurde, und Rivaroxaban (vorgesehener Handelsname Xarelto®), für das die Zulassung in der EU bereits beantragt ist.
Dabigatran

Eine Thromboseprophylaxe ist nach vielen chirurgischen und orthopädischen Eingriffen unerlässlich, vor allem dann, wenn ein mittleres oder hohes Thromboserisiko vorliegt. Ohne Antikoagulation liegt das Risiko für Thromboembolien bei bis zu 85%.

Niedermolekulare ­Heparine sind Standard

Zur Vorbeugung und Behandlung venöser Thromboembolien nach Operationen werden in Deutschland vor allem niedermolekulare Heparine eingesetzt, als Standard gilt Enoxaparin. Sie müssen einmal täglich subkutan gespritzt werden und werden bis zu etwa 30 Tagen nach Operationen verwendet.

Heparin verhindert die Blutgerinnung durch Angriff an verschiedenen Stellen des Gerinnungssystems. Der wesentliche Mechanismus ist die Aktivierung von Antithrombin, das seinerseits Thrombin und andere Serin-Proteasen hemmt. Heparine können eine sogenannte Heparin-induzierte Thrombozytopenie auslösen, weswegen eine regelmäßige Überwachung der Thrombozytenzahl empfohlen wird.

Dabigatran ist gut wirksam

Schon länger wird als Alternative zur Spritze nach oralen Möglichkeiten zur Thromboseprophylaxe gesucht. Der erste oral applizierbare direkte Thrombininhibitor war Ximelagatran. Die Substanz wurde 2004 eingeführt, im Jahr 2006 jedoch wieder vom Markt genommen, weil sie Leberschäden verursachen kann.

Im April 2008 wurde Dabigatran (Pradaxa® , Firma Boehringer Ingelheim) eingeführt, ein oral anwendbarer direkter Thrombinhemmer, der zur Thromboembolie-Prophylaxe nach Knie- und Hüftgelenkersatz zugelassen ist. Dabigatran wirkt als direkter Thrombininhibitor, indem es an das aktive Zentrum von Thrombin bindet.

Dabigatran wird als Prodrug Dabigatranetexilat in Dosen von 150 oder 220 mg einmal täglich eingesetzt. Das Prodrug wird sehr schnell vom Körper in den Wirkstoff Dabigatran umgewandelt. Dabigatran wird nicht in der Leber verstoffwechselt, zu 85% über die Nieren ausgeschieden und hat bis jetzt in keiner Studie leberschädigendes Potenzial gezeigt.

Eine Überwachung der Gerinnungswerte und der Thrombozytenzahl sind nicht notwendig. Deshalb eignet sich Dabigatran gut zur ambulanten Weiterbehandlung.

In der Phase-III-Studie RE-MODEL war Dabigatran in der primären Prävention thromboembolischer Ereignisse nach Kniegelenkersatz dem Standard Enoxaparin nicht unterlegen. Die Behandlungsdauer betrug sechs bis zehn Tage. Dabei war Dabigatran genauso wirksam wie Enoxaparin und löste nicht häufiger Blutungen aus. Die Leberenzymwerte waren vergleichbar häufig erhöht. Auch in der RE-NOVATE-Studie, in der Dabigatran in der primären Prävention thromboembolischer Ereignisse nach Hüftgelenkersatz mit Enoxaparin verglichen wurde, erwies sich Dabigatran als ebenbürtig. Hier war die Behandlungsdauer mit 28 bis 35 Tagen länger. Wieder ergab sich eine vergleichbare und niedrige Blutungsrate und keine signifikanten Unterschiede in der Rate der schweren Blutungen (1,3, 2,0 und 1,6%). Leberenzymerhöhungen kamen in allen Gruppen gleich häufig vor.

Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban

Rivaroxaban

Ein weiteres orales Antithrombotikum zur Thromboseprophylaxe ist der direkte Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (vorgesehener Handelsname Xarelto®). Rivaroxaban wird von der Firma Bayer entwickelt und soll demnächst auf den Markt kommen.

Rivaroxaban hemmt die freie und Thrombus-assoziierte Faktor-Xa-Aktivität, ohne jedoch die primäre Hämostase, also die Plättchenaggregation, zu unterbinden.

Bei oraler Gabe weist Rivaroxaban eine gute Bioverfügbarkeit auf, die Wirkung tritt rasch ein. Der Wirkstoff lässt sich in fester Dosierung verabreichen, ohne dass eine Überwachung der Gerinnung notwendig ist.

Die Substanz ist von allen in der Entwicklung befindlichen direkten, oralen Faktor-Xa-Inhibitoren der bisher am besten untersuchte. Über 20.000 Patienten haben die Studien der Phase II abgeschlossen oder wurden in eine der Phase-III-Studien aufgenommen. Insgesamt werden nahezu 50.000 Patienten am klinischen Entwicklungsprogramm mit Rivaroxaban teilnehmen.

In klinischer Entwicklung

In ersten Studien bei der Implantation totaler Knie- und Hüftendoprothesen war Rivaroxaban besser wirksam als das niedermolekulare Heparin Enoxaparin, und das bei vergleichbarem Blutungsrisiko.

Das zeigen nach Angaben der Firma Bayer die ersten Daten des RECORD-Studienprogramms (REgulation of Coagulation in major ORthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and Pulmonary Embolism), in das mehr als 12.000 Patienten eingeschlossen wurden.

In der RECORD3-Studie kam es bei 2531 Patienten, die einen totalen Kniegelenkersatz erhielten und randomisiert, doppelblind mit einmal täglich 10 mg Rivaroxaban oder 40 mg Enoxaparin behandelt wurden, unter Enoxaparin zu weniger tiefen Beinvenenthrombosen und nicht tödlichen Lungenembolien. 9,7% der Patienten unter Rivaroxaban erlitten ein derartiges Ereignis, unter der Standardtherapie mit Enoxaparin waren es 18,9%, die Gesamtmortalität wurde durch Rivaroxaban um 49 Prozent stärker gesenkt als durch Enoxaparin. Schwerwiegende thromboembolische Komplikationen und symptomatische tiefe Beinvenenthrombosen traten unter Rivaroxaban ebenfalls signifikant seltener auf als unter dem niedermolekularen Heparin.


Steckbrief: Dabigatran

Handelsname: Pradaxa
Hersteller: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim.
Einführungsdatum: 15. April 2008

Zusammensetzung: 1 Hartkapsel enthält 75-/110 mg Dabigatranetexilat, als Dabigatranetexilat (als Mesilat). Sonstige Bestandteile: Kapselfüllung: Weinsäure, arabisches Gummi, Hypromellose, Dimeticon 350, Talkum, Hyprolose. Kapselhülle: Carrageenan, Kaliumchlorid, Titandioxid, Indigokarmin (E 132), Gelborange S (E 110), Hypromellose, gereinigtes Wasser. Schwarze Druckfarbe: Schellack, Butan-1-ol, 2-Propanol, Ethanol vergällt (mit Aceton, Methanol und Acetylacetat), Eisen(II,III)-oxid (E 172), gereinigtes Wasser, Propylenglycol.

Packungsgrößen, Preise und PZN: Pradaxa 75 mg: 10 Stück, 42,20 Euro, PZN 3420607; 30 Stück, 106,89 Euro, PZN 3420613. Pradaxa 110 mg, 10 Stück, 42,20 Euro, PZN 3420754; 30 Stück, 106,89 Euro, PZN 3420760.

Stoffklasse: Antikoagulantia; direkter Thrombinhemmer. ATC-Code: B01AE07.

Indikation: Primärprävention von venösen thromboembolischen Ereignissen bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischen Hüft- oder Kniegelenksersatz

Dosierung: 150 oder 220 mg einmal täglich, eingenommen als zwei Kapseln zu 75 oder 110 mg unzerkaut mit Wasser zu oder unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte postoperativ innerhalb von ein bis vier Stunden mit einer Kapsel oral eingeleitet und anschließend mit zwei Kapseln einmal täglich über insgesamt zehn (chirurgischer Kniegelenkersatz) oder 28 bis 35 Tage (nach elektivem chirurgischem Hüftgelenksersatz) fortgeführt werden.

Gegenanzeigen: akute, klinisch relevante Blutung; Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen; Einschränkung der Hämostase; schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion; Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt; gleichzeitige Behandlung mit Chinidin.

Nebenwirkungen: Anämie; Hämatom, traumatisches Hämatom, Wundblutung; gastrointestinale Blutung; Hautblutung; Hämaturie; Hämoglobin vermindert; Wundsekretion, Anämie postoperativ, Hämatom postoperativ.

Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Gabe von möglicherweise das Blutungsrisiko erhöhenden Wirkstoffen und Dabigatran sollte unterbleiben oder mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten, die gleichzeitig Dabigatran und Amiodaron erhalten, sollte die Dosierung auf 150 mg Dabigatran täglich reduziert werden. Vorsicht ist bei starken P-Glykoproteininhibitoren und –induktoren geboten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko sollten mit Vorsicht behandelt werden, beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Behandlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermitteln. Die Anwendung von Dabigatran wird bei Patienten, die sich einer Anästhesie mit postoperativ liegendem Epiduralkatheter unterziehen müssen, nicht empfohlen. Pradaxa® Hartkapseln enthalten den Farbstoff Gelborange S (E 110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.


Vergleichbar günstig für Rivaroxaban sind die Daten der RECORD1-Studie, an der 4541 Patienten mit Hüft-Totalendoprothese teilnahmen und eine prolongierte Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban oder Enoxaparin erhielten, wie es bei diesem Eingriff Standard ist. In dieser Studie senkte Rivaroxaban die Gesamtrate thromboembolischer Komplikationen und die Gesamtmortalität statistisch signifikant um 70% gegenüber Enoxaparin. Die Rate schwerer tiefer Venenthrombosen wurde um 88% reduziert, und auch in diesem Punkt war der neue Faktor-Xa-Inhibitor signifikant überlegen. In beiden Studien war das Blutungsrisiko vergleichbar, sowohl bei der Gesamtblutungsrate als auch bei den schwerwiegenden Blutungen.

In der RECORD2-Studie mit 2509 Patienten nach totalem Hüftgelenksersatz wurde der Nutzen einer verlängerten Thromboseprophylaxe mit einmal täglich 10 mg Rivaroxaban über durchschnittlich 35 Tage mit der Kurzzeit-Thromboseprophylaxe von 40 mg Enoxaparin einmal täglich über durchschnittlich zwölf Tage, gefolgt von Placebo, verglichen. Hierbei konnte eine statistisch signifikante relative Risikoreduktion von thromboembolischen Komplikationen und Gesamtmortalität um 79% nachgewiesen werden. Relevante Unterschiede bezüglich schwerer und nicht schwerer Blutungen gab es in beiden Gruppen nicht.


Quellen

Sorbera LA: Dabigatran/Dabigatran etexilate. Drugs Fut 2005;30 (9):877-885.

Eriksson BI, et al.: Dabigatran etexilate versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J. Thromb Haemostas 2007;5:2178 -85.

Eriksson BI, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2007;370:949–56.

Pressemitteilung der Firma Bayer Vital, 28. April 2008


hel

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