Gender medicine in Wissenschaft und Praxis

Die Bedeutung des Themas ist auch an der Einrichtung mehrerer Forschungsschwerpunkte an Universitäten zu erkennen, erläuterte Prof. Dr. Walter Raasch, Lübeck, der die Tagung organisierte und moderierte. Dort werden die geschlechtsspezifischen Besonderheiten auf sehr unterschiedliche Weise untersucht. Ein Ansatz geht von der geschlechtsspezifischen Genexpression aus, erklärte Jörg Isensee, Berlin. Der größte genetische Unterschied zwischen den Geschlechtern ist, dass Männer je ein X- und ein Y-Chromosom besitzen, Frauen hingegen zwei X-Chromosomen, von denen jedoch das eine weitgehend deaktiviert ist. Darüber hinaus werden zahlreiche Gene direkt oder indirekt durch Geschlechtshormone reguliert. Welche unterschiedlichen Proteine daraufhin gebildet werden, wurde bisher überwiegend in Tierversuchen untersucht. Beachtliche Geschlechtsdimorphismen wurden für den Fettmetabolismus, für das Immunsystem, für Serinproteaseinhibitoren und ganz besonders für Cytochrom-P450-Isoenzyme gefunden. Letztere sind als Schlüsselenzyme des Arzneistoffmetabolismus pharmakologisch sehr bedeutsam. Doch kann gegen solche Untersuchungen angeführt werden, dass die interindividuellen Schwankungen des Proteoms teilweise in ähnlichen Größenordnungen liegen wie die Unterschiede des Proteoms zwischen weiblichen und männlichen Tieren.

Unterschiedliche ­Pharmakokinetik

Der umgekehrte wissenschaftliche Zugang erfolgt über den Vergleich von Populationen oder Patientengruppen, wie bei der geschlechtsbezogenen Auswertung von Arzneimittelstudien, die Dr. Frank Andersohn, Bremen, vorstellte. Demnach wurden bisher nur wenige Unterschiede bei der Bioverfügbarkeit, aber etliche Unterschiede hinsichtlich der Verteilung von Arzneistoffen im Körper gefunden. Durch den (meistens) höheren Fettanteil bei Frauen sinkt das Verteilungsvolumen für hydrophile Stoffe, während es für lipophile Substanzen steigt. Die Unterschiede in der Verteilung werden zu einem großen Teil auf die Gewichtsunterschiede zwischen Frauen und Männern zurückgeführt. Eine gewichtsabhängige Dosierung ist besonders zu Beginn einer Behandlung mit einer Substanz mit geringer therapeutischer Breite empfehlenswert. Bei der nachträglichen geschlechtsbezogenen Auswertung einer Vergleichsstudie zwischen Digoxin und Placebo wurde für Frauen eine signifikant höhere Mortalität in der Verumgruppe berichtet, nicht jedoch für Männer.

Bei der Verstoffwechselung können sich die Unterschiede in der Aktivität der Cytochrom-P450-Isoenzyme auswirken, insbesondere die bei Frauen geringere Aktivität von CYP2D6. Daher erreichen Frauen bei gleicher Dosis höhere Plasmaspiegel von Metoprolol als Männer. Nach den Beobachtungen von Pharmakovigilanzzentren führen Betablocker, die über CYP2D6 metabolisiert werden, bei Frauen häufiger als bei Männern zu Krankenhauseinweisungen aufgrund unerwünschter Wirkungen.

Bei älteren Patienten ist zu beachten, dass die Nierenfunktion von Frauen eher nachlässt und derjenigen von etwa zehn Jahre älteren Männern entspricht. Daher sollte bei Frauen früher an eine Dosisanpassung von Arzneimitteln mit renaler Elimination gedacht werden.

Es gibt viele Hinweise auf pharmakodynamische Unterschiede zwischen den Geschlechtern. So wird die empfindlichere Reaktion von Frauen auf Arzneimittel, die zu einer QT-Zeit-Verlängerung führen können, auf die bei Frauen ohnehin längere QT-Zeit zurückgeführt. Die Ursachen für die meisten Beobachtungen sind jedoch bisher unklar, sodass daraus keine klinischen Konsequenzen gezogen werden können.

Langlebige Frauen

Eine weitere populationsbezogene Betrachtung geht von der Morbiditäts- und Mortalitätsstatistik aus, die der Demograph Prof. Dr. Marc Luy, Wien, darstellte. Demnach leben Frauen länger als Männer, sind aber häufiger und über eine längere Lebensspanne krank. Als Ursache wird diskutiert, dass Männer bei der gleichen Krankheit eher sterben oder aufgrund ihres Rollenverständnisses gleiche Symptome nicht gleich bewerten.

Gemäß den Sterbetafeln von 2002/2004 beträgt die mittlere Lebenserwartung für Frauen in Deutschland 81,6 und für Männer 75,9 Jahre. Die Differenz der Lebenserwartung zwischen den Geschlechtern beträgt demnach 5,7 Jahre, sie war vor 1950 deutlich geringer, ist seit etwa 1980 wieder rückläufig und dürfte in etwa 15 Jahren nur noch etwa 3 bis 3,5 Jahre betragen, denn die Lebenserwartung der Männer steigt zurzeit etwas schneller als die der Frauen.

Ob dieser Unterschied biologisch oder durch verschiedene Verhaltens- und Umwelteinflüsse bedingt ist, wird vielfach diskutiert. Den größten Einfluss scheint das unterschiedliche Rauchverhalten zu haben. Daneben kommen riskante Verhaltensweisen, ungesunde Ernährung, gesundheitsgefährdende Berufe, die sozioökonomische Stressbelastung und die verschiedene Risikoselektion der Geschlechter während der Weltkriege als Unterschiede in Betracht. Eine Studie an Nonnen und Mönchen, die aufgrund ihres Klosterlebens sehr ähnliche Verhaltensweisen haben, lässt vermuten, dass nur ein Unterschied von ein bis zwei Jahren Lebenserwartung biologisch bedingt ist. Demnach bietet der verhaltensbedingte Unterschied ein großes Potenzial, um die Lebenserwartung von Männern zu verlängern.

Unterschiede im Immunsystem, ...

Neben genetischen Betrachtungen einerseits und populationsbezogenen Analysen andererseits muss die Suche nach geschlechtsspezifischen Behandlungsansätzen auch klinische Beobachtungen über Unterschiede in den Organsystemen berücksichtigen. Relativ große Unterschiede zwischen den Geschlechtern wurden beim Immunsystem festgestellt, wie Priv.-Doz. Dr. Gabriela Riemekasten, Berlin, berichtete. Bereits die enorme Geburtswunde legt nahe, dass Frauen einen besonders wirksamen Schutz vor Infektionen benötigen. So ist die Aktivität von Lymphozyten und Monozyten bei Frauen stärker, und die Zytokine des adaptiven Immunsystems zeigen große geschlechtsspezifische Unterschiede.

Dem besseren Infektionsschutz bei Frauen steht eine etwa um das Dreifache vergrößerte Häufigkeit von Autoimmunerkrankungen gegenüber, die sich überwiegend im reproduktionsfähigen Alter manifestieren und teilweise ein anderes Symptommuster als bei Männern zeigen. Der Effekt der Hormone ist aufgrund von Wechselwirkungen kaum überschaubar. Geschlechtshormone werden einerseits als mögliche Krankheitsauslöser diskutiert, doch gibt es auch Hinweise, dass eine rheumatoide Arthritis unter Östrogenen weniger Symptome zeigt. So bessert sich eine rheumatoide Arthritis häufig in der Schwangerschaft, während das Stillen durch die Prolactin-Ausschüttung einen Krankheitsschub auslösen kann. Ein Lupus erythematodes entwickelt sich in der Schwangerschaft eher ungünstig.

... in der Psychiatrie ...

Über die Unterschiede zwischen den Geschlechtern bei psychiatrischen Erkrankungen berichtete Dr. Angela Merkl, Berlin. Bei einigen dieser Erkrankungen unterscheiden sich die Häufigkeiten: Bei Männern treten öfter eine antisoziale Persönlichkeit, vollendeter Suizid, Substanzmissbrauch und Zwangsstörungen auf, bei Frauen öfter Suizidversuche, unipolare Depressionen sowie Ess- und Angststörungen. Bipolare Depressionen sind bei Frauen und Männern gleich häufig. Viel deutlicher sind die Unterschiede bei den Symptomen: Frauen haben bei Depressionen eher atypische Symptome wie gesteigerten Appetit, mehr Schlaf, mehr Selbstwertprobleme, Verlangsamung und körperliche Beschwerden. Bei Schizophrenie zeigen Frauen mehr Positivsymptome wie Halluzinationen und affektive Störungen, Männer dagegen mehr Negativsymptome, die zu sozialer Isolation führen.

Wie Merkl erläuterte, sind einige Psychopharmaka differenziert anzuwenden. Weibliche Schizophrene haben bei gleicher Dosis typischerweise höhere Blutspiegel von Antipsychotika. Männer benötigen höhere Olanzapin-Dosierungen, um die therapeutische Schwelle zu erreichen. Clozapin sollte bei Frauen vorsichtiger dosiert werden. Bei Depressionen sprechen Männer besser auf Imipramin, Frauen besser auf selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) an.

... und im Herz-Kreislauf-System

Auch bei Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems unterscheiden sich die Geschlechter mehr in den Symptomen und weniger in den Erkrankungshäufigkeiten, erläuterte Prof. Dr. Andreas Dendorfer, Lübeck. Bis zum Alter von etwa 50 Jahren sterben mehr Männer als Frauen an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, im höheren Lebensalter gleicht sich dies aber aus. Herzinfarkte entwickeln sich bei Männern typischerweise aus einer zunehmenden Angina pectoris, bei Frauen geht eher eine schleichende Entwicklung mit atypischen Symptomen voraus. Dazu gehören Übelkeit, Bauchweh, grippeähnliche Symptome und ungeklärte Kopf- oder Rückenschmerzen. Im ersten Jahr nach einem Infarkt sterben mehr Frauen als Männer, weil auch die Diagnostik mehr auf die typischen Symptome der Männer ausgerichtet ist. Die gängige Fahrradergometrie sagt bei Frauen nur wenig aus. Zudem haben Frauen andere Risikofaktoren, sie leiden häufiger unter Diabetes und entwickeln bei Bluthochdruck eher eine Herzinsuffizienz. Hormonelle Kontrazeptiva dagegen erhöhen das Infarktrisiko nicht – es sei denn, die Frau ist eine Raucherin.

Nach Einschätzung von Dendorfer brauchen weibliche Herz-Kreislauf-Patienten aufgrund dieser Unterschiede eine andere Überwachung, aber keine anderen Arzneimittel und auch keine anderen Ratschläge zur Risikovermeidung als Männer.

Dass sich das Herz-Kreislauf-Risiko durch die Menopause unabhängig vom Alter erhöht, diente als Argument für die postmenopausale Hormonsubstitution. Sie ist jedoch zur Herz-Kreislauf-Prävention ungeeignet, wie seit 2002 aus großen Studien bekannt ist. Eine Nachauswertung hat gezeigt, dass die Gefahr durch die Hormonsubstitution nicht ganz so groß ist, wie dies zunächst dargestellt wurde. Offenbar wendet sich die Wirkung der Östrogene ins Negative, wenn die bekannten Herz-Kreislauf-Risikofaktoren hinzukommen. Daher sollten Frauen und Männer gleichermaßen vor den Risikofaktoren Diabetes, Rauchen und ungünstigen Lipidwerten gewarnt werden. Frauen ohne solche Risikofaktoren können durchaus im Klimakterium zeitweilig eine Hormonersatztherapie durchführen, um individuell unangenehme Folgen der Hormonschwankungen auszugleichen. Dies ist dann aber eine Therapie klimakterischer Beschwerden und keine Prophylaxe für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Für Östrogene bietet sich insbesondere die transdermale Applikation an, weil so der First-pass-Mechanismus umgangen wird und eine viel niedrigere Dosis erforderlich ist als bei oraler Anwendung; dadurch sinkt das Risiko einer Thrombose.

Unter den Phytopharmaka gegen Wechseljahresbeschwerden sieht Dendorfer die beste Studienlage für die Silbertraubenkerze Cimicifuga, die keine steroidartigen Effekte hat und nach 16 Wochen eine Tendenz zur Verbesserung der Symptome zeigt.

Folgen für die Arzneimittelzulassung

Bei der Zulassung von Arzneimitteln wurden unterschiedliche Wirkungen bei Frauen und Männern bis in die 1980er-Jahre nicht berücksichtigt, erklärte Priv.-Doz. Dr. Harald Enzmann, Bonn. Typischerweise seien Frauen bei der Arzneimittelzulassung bis vor kurzer Zeit auf ihre Mutterrolle reduziert worden. So enthielten die Zulassungsunterlagen der 50 meistverwendeten Arzneimittel Hinweise zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit, darüber hinaus aber nur sehr wenige geschlechtsspezifische Angaben. Dies sind wiederum meist Hinweise auf Gynäkomastie oder Potenzstörungen als unerwünschte Wirkungen bei Männern.

Zwar werden bei der 1995 eingeführten europäischen Zulassung weitaus mehr geschlechtsbezogene Unterschiede beschrieben, aber meist nicht bewertet. Sie führen daher auch nicht zu therapeutischen Konsequenzen. Meist beziehen sie sich auf die Pharmakokinetik und nur selten auf die Wirksamkeit oder Sicherheit. Auch bei erheblich unterschiedlichen Plasmaspiegeln wird meist auf die Gewichtsunterschiede zwischen Frauen und Männern als Ursache verwiesen. Teilweise reicht auch die Zahl der in klinischen Studien untersuchten Frauen nicht aus, um therapeutische Konsequenzen zu begründen. Zwar kann man einem Geschlecht eine alternativlose Therapie nicht verweigern, nur weil keine geschlechtsspezifischen Daten vorliegen. Wenn aber unterschiedliche Wirksamkeiten eines Arzneimittels bekannt sind, müssen Nutzen und Risiko geschlechtsspezifisch gegeneinander abgewogen werden, um vorhersehbare Schäden zu vermeiden.

Weil die Generierung von Daten für eine geschlechtsspezifische Nutzen-Risiko-Abwägung die Patientenzahlen in den klinischen Studien erhöhen und damit die Arzneimittelentwicklung erschweren und verteuern würde, forderte Dendorfer, zunächst Patientengruppen zu identifizieren, die besonders von der Therapie mit dem geprüften Arzneistoff profitieren, und erst danach hinsichtlich der Geschlechter zu differenzieren.

Biologisches und soziales Geschlecht

Die gender medicine wirft auch die Frage auf, wie der scheinbar selbstverständliche Geschlechterbegriff überhaupt definiert ist. Dazu erklärte Dr. Ursula Pasero, Kiel, der gesellschaftliche Geschlechterbegriff kenne nur die beiden Ausprägungen männlich und weiblich. Diese führen zu den bekannten Geschlechterstereotypen, die trotz weiblicher Emanzipation als kulturelle Schemata bestehen bleiben. Tatsächlich sei die biologische Welt aber mehrdeutig und komplex, weil chromosomales, gonadales, hormonelles und morphologisches Geschlecht zu unterscheiden sind; es gibt mehr Differenzierungen, als die soziale Welt zulässt. Möglicherweise macht es gerade diese biologische Mehrdeutigkeit so schwer, die geschlechtsspezifischen Unterschiede zu erkennen und bei Behandlungen zu berücksichtigen.