Arzneimittel und Therapie

Therapie der CCL mit Bendamustin optimieren

Während des 28. Deutschen Krebskongresses in Berlin wurden neue Studienkonzepte in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie vorgestellt. Das Hybrid-Alkylanz Bendamustin (Ribomustin®) stellt eine wertvolle Ergänzung der Therapieoptionen der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) dar. Bendamustin erwies sich in einer großen randomisierten Studie als mehr als doppelt so wirksam wie Chlorambucil.

Den Stellenwert der derzeit für die Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie in fortgeschrittenen Stadien eingesetzten Substanzen haben eine Reihe konsekutiver Studien der Deutschen CLL-Studiengruppe näher erhellt. Diese Studien basieren in der Primärtherapie weitestgehend auf Fludarabin und Cyclophosphamid, besonders in der Rezidivtherapie werden darüber hinaus die Antikörper Rituximab und Alemtuzumab eingesetzt. Bisher konnte nachgewiesen werden, dass eine Therapie mit Fludarabin im Vergleich zu Chlorambucil das progressionsfreie Überleben zwar verlängert, ohne jedoch das Gesamtüberleben signifikant zu beeinflussen. Eine der Studien der Deutschen CLL-Studiengruppe (CLL5) hatte ebenfalls Fludarabin und Chlorambucil miteinander verglichen. In diesem CLL5-Protokoll konnte bei älteren Patienten im Hinblick auf den Zielparameter progressionsfreies Überleben allerdings kein Vorteil für Fludarabin gezeigt werden.

Erste Auswertungen des CLL4-Protokolls (F vs FC) für Patienten in fortgeschrittenen Stadien haben ergeben, dass Patienten auf die Fludarabin / Cyclophosphamid (FC)-Kombinationstherapie bei insgesamt vertretbarer Verträglichkeit besser ansprechen als auf die Fludarabin-Monotherapie. Im CLL8-Protokoll wurde die Kombination der FC-Therapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand, die intensiv therapiert werden können (Go-Go-Patienten), mit der alleinigen zytostatischen FC-Therapie (Fludarabin, Cyclophosphamid) verglichen. Die Dreierkombination Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) konnte im Vergleich zur FC-Kombination eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens erzielen.

Chronisch lymphatische Leukämie

Leukämien haben ihren Ursprung im Knochenmark und werden nach akuten und chronischen Verlaufsformen sowie dem Befall unterschiedlicher Zellarten klassifiziert. Die Hauptgruppen – akute lymphatische Leukämie (ALL), akute myeloische Leukämie (AML), chronisch myeloische Leukämie (CML) und chronisch lymphatische Leukämie (CLL) – weisen wesentliche Unterschiede im Hinblick auf Epidemiologie, Erkrankungsbiologie und Prognose auf. Aufgrund von molekularbiologischen Erkenntnissen können chronisch lymphatische Leukämien auch als niedrig maligne, leukämisch verlaufende Lymphome klassifiziert werden. Jährlich erkranken etwa 9100 Menschen in Deutschland (ca. 4800 Männer und 4300 Frauen) an einer Leukämie. Das sind für beide Geschlechter je 2,1 % aller Krebsneuerkrankungen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 67 Jahren für Männer und 70 Jahren für Frauen. Während chronische Leukämieformen nur im Erwachsenenalter vorkommen, ist die chronisch lymphatische Leukämie ALL häufigste Krebserkrankung im Kindesalter. Die akute myeloische Leukämie AML kommt in jedem Lebensalter vor, erreicht ihren Häufigkeitsgipfel aber erst bei alten Menschen.

Bekannte, aber vergleichsweise selten tatsächlich nachweisbare Auslöser akuter Leukämien sind ionisierende Strahlung, Zytostatika und verschiedene Chemikalien, wie zum Beispiel Benzol. Auch wird diskutiert, ob ein ungenügendes Training des Immunsystems im Kindesalter zur Risikosteigerung beiträgt. Seltene genetische Veränderungen können das Erkrankungsrisiko erhöhen. Der Einfluss von Viren wird diskutiert, gilt jedoch nicht als eindeutig belegt. Die Ursachen der chronischen Leukämien, den häufigsten leukämischen Erkrankungen der Erwachsenen, sind weitgehend ungeklärt. Die Mortalitätsraten sind bei Männern und Frauen seit Anfang der 1980er Jahre rückläufig. Die relativen Fünf-Jahres-Überlebensraten bei Leukämien betragen für Männer 43%, für Frauen 38%.

[Quelle: Krebs in Deutschland 2003 – 2004. Häufigkeiten und Trends. 6. überarbeitete Auflage. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg.), Berlin, 2008.]

 

 

Neben Fludarabin und Cyclophosphamid rückt aber auch Bendamustin in der Erstlinientherapie mehr und mehr ins Interesse der Deutschen CLL-Studiengruppe. Bendamustin hat sich bei Patienten in den Stadien Binet B und C in der Studie 02CLLIII dem Chlorambucil als eindeutig überlegen erwiesen. Prof. Dr. Wolfgang Knauf, Frankfurt, stellte während des DKK die Daten einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie vor, die Bendamustin als First-line-Therapie bei Patienten mit neu diagnostizierter und behandlungsbedürftiger chronischer lymphatischer B-Zell Leukämie (B-CLL) untersuchte. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten war die Remissionsrate im Bendamustin-Arm signifikant höher als im Chlorambucil-Arm (67,6% vs. 39,2%; p < 0,0001). Die Remissionsdauer war signifikant länger bei Patienten, die auf Bendamustin angesprochen hatten (komplette Remission: p = 0,0021; partielle Remission: p ≤ 0,0001). Patienten, die mit Bendamustin behandelt wurden, hatten ein mehr als doppelt so langes medianes progressionsfreies Überleben wie Patienten unter Chlorambucil (21,2 Monate vs. 8,9 Monate; p < 0,0001). Bendamustin wurde in dieser Studie generell gut vertragen, zeigte aber eine stärkere Hämatotoxizität, jedoch ohne dass relevante Dosisreduktionen vorgenommen werden mussten.

Diese Studie zusammen mit den guten Ergebnissen der Kombination Bendamustin plus Rituximab bei indolenten Lymphomen bildeten die Rationale, diese Kombination auch bei Patienten mit sowohl rezidivierter als auch unvorbehandelter CLL zu untersuchen: In der offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten Phase-II-Studie (CLL2M) der Deutschen CLL-Studiengruppe erhalten Patienten in der Rezidivsituation über 6 Zyklen 70 mg/m² Bendamustin an Tag 1 und 2 alle 28 Tage und im ersten Zyklus 375 mg/m2 Rituximab an Tag 0 bzw. 500 mg/m² Rituximab an Tag 1 für die Zyklen 2 bis 6. Vorläufige Ergebnisse deuten auf eine hohe Effektivität bei vorbehandelten Patienten hin (Remissionsrate = 66,7%). Die endgültigen Resultate werden Mitte dieses Jahres erwartet. In der First-line wiederum wurden die Patienten mit 90 mg/m² Bendamustin an Tag 1 und 2 alle 28 Tage und im ersten Zyklus 375 mg/m² Rituximab an Tag 0 bzw. 500 mg/m² Rituximab an Tag 1 für die Zyklen 2 bis 6 behandelt. Im Gegensatz zur Zweit- bis Viertlinien-Therapie ist die Erstlinien-Therapie zur Rekrutierung von Patienten noch offen. Eine erste Interimsanalyse ist für Mitte des Jahres geplant.

Um den Stellenwert der Kombination Bendamustin und Rituximab (BR-Schema) in der Primärtherapie der chronisch lymphatischen Leukämie zu definieren, wird das BR-Schema in dem in Kürze aktivierten CLL10-Protokoll der Deutschen CLL-Studiengruppe nun mit dem Dreifachkombinationsregime Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab verglichen.

Antineoplastisches Stickstoff-Lost-Derivat

Bendamustin (Ribomustin®) ist ein Stickstoff-Lost-Derivat aus der Gruppe der bifunktionellen Alkylanzien. Die antineoplastische und zelltoxische Wirkung basiert im Wesentlichen auf Quervernetzungen der DNA-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Dadurch werden die Matrixfunktionen und die Synthese und Reparatur der DNA gestört. Es ist in Deutschland bei den folgenden Indikationen zur intravenösen Anwendung zugelassen

  • Primärtherapie fortgeschrittener indolenter Non-Hodgkin-Lymphome im Kombinationsprotokoll;
  • fortgeschrittenes multiples Myelom Stadium II im Progress oder Stadium III im Kombinationsprotokoll mit Prednison;
  • chronisch lymphatische Leukämie.

 

Quelle

Prof. Dr. C. Wendtner, Köln: "Neue Daten zur Therapie indolenter Lymphome – ein Paradigmenwechsel?" Berlin, 22. Februar 2008, veranstaltet von der Mundipharma Vertriebsgesellschaft mbH & Co. KG, Limburg a. d. Lahn.

Rai, K. R.; et al.: N Engl J Med 2000; 343(24): 1750-1757

Eichhorst, B.; et al.: ASH Annual Meeting 2007, Abstract 629

Rummel, M.; et al.: ASH Annual Meeting 2007, Abstract 385.

 

 


Apothekerin Dr. Annette Junker

 

 

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