Das Inkretin-System – Ziel für neue Antidiabetika

Der große Vorteil der neuen Wirkstoffe: Ihre Wirkung hängt von der Höhe des Blutglucosespiegels ab. Daher ist es fast unmöglich, mit Inkretinen Hypoglykämien auszulösen.

Antje F. ist eine der ersten Patientinnen, die in Deutschland mit Exenatide behandelt werden. Die 68-jährige zweifache Mutter und Großmutter ist eine typische Typ-2-Diabetikerin: Bei einer Größe von 1,65 wiegt sie 101,5 kg. Ihr Übergewicht bekommt sie, wie so viele Typ-2-Diabetiker, trotz sportlicher Betätigungen wie Fitnesstraining und Radfahren nicht in den Griff.

Seit ihrer Diagnose im Jahr 2001 wird Antje F. mit Metformin behandelt. Wie bei vielen Diabetikern konnte damit ihr Blutzucker nicht ausreichend gut eingestellt werden: "Meine Werte wurden trotz höherer Dosis immer schlechter."

Seit November 2006 spritzt sie sich sie im Rahmen einer klinischen Studie Exenatide. Der neue Wirkstoff ist indiziert, wenn eine orale Diabetestherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoffen versagt hat, wenn also eine Insulin-Therapie angezeigt wäre.

Inkretin-Hormone wirken im Darm

Antidiabetika wie Metformin, Sulfonylharnstoffe und Glitazone stimulieren die Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse und/oder senken die Insulinresistenz. Die neuen Wirkstoffe, zu denen Exenatide gehört, wirken über das hormonale Inkretin-System im Darm auf die Inselzellen des Pankreas.

Inkretine sind Hormone, die im Magen-Darm-Trakt gebildet werden. Sie werden als Reaktion auf eine Mahlzeit ausgeschüttet und sorgen für die Verarbeitung der Nahrung, indem sie, abhängig von der Höhe des Blutzuckerspiegels, die Insulinausschüttung nach den Mahlzeiten stimulieren und die Glucagonsekretion hemmen.

Der Inkretin-Effekt

Schon Anfang des 20. Jahrhunderts vermutete man, dass Wirkstoffe aus dem Darm die Glucoseverwertung im Blut beeinflussen könnten. 1979 fand Professor Werner Creutzfeld in Göttingen heraus, dass die Insulinsekretion nicht nur durch erhöhte Glucosespiegel im Blut stimuliert wird, sondern dass auch vom Magen-Darm-Trakt entsprechende Signale ausgehen, wenn Nahrung aufgenommen wird. Deshalb kommt es nicht nur darauf an, dass, sondern auch auf welchem Weg Glucose ins Blut gelangt.

Am meisten Insulin wird ausgeschüttet, wenn Glucose oral aufgenommen wird. Eine intravenöse Glucosespritze regt die Insulinausschüttung dagegen weniger gut an. Die gesteigerte Insulinfreisetzung nach oraler Glucoseaufnahme wird als Inkretin-Effekt bezeichnet.

Für die Therapie zu instabil

Für den Inkretin-Effekt sind Inkretin-Hormone wie Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) und das Gastric Inhibitory Peptide (GIP) verantwortlich. Sie sorgen dafür, dass nach der Nahrungsaufnahme im Darm die Ausschüttung von Insulin aus den Betazellen des Pankreas stimuliert wird.

Das wichtigste Inkretin für die Diabetes-Therapie ist Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1). Es

• stimuliert glucoseabhängig die Insulinsekretion und senkt so den Blutzuckerspiegel,
• hemmt die postprandiale Glucagonfreisetzung und damit die Glucoseproduktion der Leber,
• verzögert die Magenentleerung und
• steigert das Sättigungsgefühl.

All diese Wirkungen hängen von der Glucosekonzentration im Blut ab. Das heißt: Die Insulinsekretion wird nur bei hohen Glucosekonzentrationen stimuliert.

Seit 1987 werden GLP-1 und ähnliche Substanzen zur Anregung der Insulinausschüttung in klinischen Studien erprobt. Als Peptide werden sie jedoch innerhalb weniger Minuten durch das Enzym Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) abgebaut und waren deshalb bisher als Arzneistoffe nicht zu verwenden. Die Suche nach länger wirksamen Analoga von GLP-1 erbrachte jetzt zwei neue Wirkstoffe: Exenatide und Liraglutide.

Inkretin-Analoga: Exenatide und Liraglutide

Seit April 2007 ist bei uns mit Exenatide das erste stabile Inkretin-Analogon unter dem Markennamen Byetta^® (Firma Lilly) auf dem Markt. Da Exenatide nicht so leicht von DPP-4 abgebaut wird, hat es eine Halbwertszeit von 2,4 Stunden. Die Substanz bindet an den humanen GLP-1-Rezeptor, aktiviert ihn und ahmt damit die Wirkung von körpereigenem GLP-1 nach.

Liraglutide ist ein weiteres GLP-1-Analogon, das vor der Markteinführung steht. Es besitzt eine Seitenkette aus Fettsäuren, durch welche die Albumin-Bindung der Substanz verbessert wird und das N-terminale Ende vor einem Abbau geschützt wird.

Gleichmäßige Blutzuckerspiegel

Die Diabetikerin Antje F. ist begeisterte Sportschützin. Von ihrem Geschick mit Kleinkaliber und Luftgewehr zeugen zahlreiche blitzende Pokale in einer Vitrine in ihrem Wohnzimmer. Seit sie Typ-2-Diabetikerin ist, hat jedoch ihre Treffsicherheit gelitten, und auf Wettbewerben landete sie nur noch auf den hinteren Plätzen. Sie sah nicht mehr so gut, und außerdem wurde sie schnell müde.

"Wahrscheinlich reagiert die Augenlinse auf Blutzuckerschwankungen sehr empfindlich", meint ihr Arzt, der niedergelassene Diabetologe und Prüfarzt der Exenatide-Studie, Dr. Andreas Klinge aus Hamburg.

Exenatide sorgt für gleichmäßige Blutzuckerspiegel: Es verhindert Blutglucosespitzen nach den Mahlzeiten normalisiert die Blutzuckerwerte im Tagesverlauf. Seit Exenatide den Blutzucker von Antje F. stabil hält, erringt sie wieder Preise beim Schießen.

Zweimal täglich subkutan

Exenatide wurde vor der Zulassung in umfangreichen Studien mit rund 3000 Patienten bis jetzt zwei Jahre lang erprobt und war genauso wirksam wie eine Insulintherapie. Die Substanz senkte zusätzlich zur Standardtherapie dosisabhängig die HbA_1c -Werte um 0,8 bis 0,9 Prozentpunkte, so dass in den meisten Fällen ein Zielwert von unter 7% erreicht wurde.

So auch bei Antje F. Ihre Therapie mit Metformin wurde beibehalten, und sie erhielt in einer Eingangsphase von vier Wochen zweimal täglich 5 µg Exenatide, das dann auf zweimal täglich 10 µg gesteigert wurde.

Exenatide wird vor dem Frühstück und vor dem Abendessen subkutan gespritzt, und zwar in einer festen Dosierung, unabhängig vom Blutzuckerspiegel. Im Unterschied zu Insulin sind Dosisanpassungen und Blutzucker-Selbstmessungen nicht erforderlich. Die Dosis von Exenatide muss weder an die Nahrungsaufnahme noch an die körperliche Aktivität angepasst werden. Ein weiterer Vorteil gegenüber Insulin: Die Gefahr einer Unterzuckerung ist gering.

Keine Angst vor der Spritze

Nach 24 Wochen Therapie mit Exenatide sank bei Antje F. der Hb_A1C von vorher 6,7 auf 6,1%, der Nüchternblutzucker sank auf 100 mg/dl. Angst vor der Spritze hat sie nicht: "Man merkt sie gar nicht."

Der Diabetologe Klinge rät Patienten, das Spritzen einfach mal auszuprobieren: "Es ist lange nicht so schlimm wie befürchtet. Die Injektion mit der feinen Pen-Kanüle ist meist weniger unangenehm als der Pikser in die Fingerbeere beim Blutzuckerselbsttest."

Nebenwirkung Gewichtsabnahme

Außerdem registrierte Antje F. einen angenehmen Nebeneffekt der Therapie: Sie nahm fast 6 kg ab. Damit wirkt Exenatide gegen ein großes Problem bei Typ-2-Diabetikern. Unter der Behandlung mit Metformin nehmen sie normalerweise zu, und auch eine spätere Insulintherapie fördert den Fettaufbau.

"Viele Menschen mit Typ-2-Diabetes kämpfen mit ihrem Gewicht", erklärt Klinge, "wenn ein übergewichtiger Patient auf Insulin umgestellt wird, droht eine weitere Gewichtszunahme. Exenatide ist eine gute Alternative, da die Patienten bereits kurz nach Beginn der Therapie beginnen, Gewicht zu verlieren. Das motiviert und spornt an".

Antje F. stellte weitere Nebenwirkungen fest: "Früher habe ich nicht so viel Wert auf Gemüse gelegt, aber plötzlich hatte ich keinen Appetit mehr auf fette und ungesunde Sachen." Auch ihr Heißhunger auf Süßigkeiten verschwand: "Eine halbe Tafel Schokolade bekomme ich nicht mehr runter", erzählt sie, "und Kuchenschlachten gibt es nicht mehr." Dafür stieg ihr Obst- und Gemüseverbrauch.

"Exenatide wirkt wahrscheinlich zentral auf das Sättigungsgefühl", meint Klinge, der diese Beobachtung bei vielen seiner Exenatid-Patienten gemacht hat. Er bestätigt die Aussage von Antje F.: "Die Art zu essen, verändert sich, die Patienten haben weniger Appetit auf Fett."

Unerwünschte Wirkungen: Übelkeit und Völlegefühl

Die unerwünschten Wirkungen von Exenatide ergeben sich aus dem Wirkungsmechanismus: Übelkeit und Völlegefühl stehen im Vordergrund, wahrscheinlich als Folge der verzögerten Magenentleerung. Diese Nebenwirkungen sind jedoch mild bis moderat und treten vor allem in den ersten Tagen und Wochen bei Behandlungsbeginn auf.

Auch Antje F. litt zu Beginn der Behandlung unter Übelkeit, wie ein Viertel aller Patienten. "Nach dem Spritzen war mir speiübel. Einmal musste ich ganz schnell ins Bad", erzählt sie, "am Anfang habe ich mich in dieser Zeit irgendwie durch Beschäftigung abgelenkt." Nach zwölf Tagen besserte sich die Übelkeit und trat im weiteren Verlauf der Behandlung nicht wieder auf.

Um die Übelkeit zu reduzieren, werden derzeit Darreichungsformen mit Depotwirkung erprobt, die eine einmal wöchentliche Applikation erlauben. Dazu wird die Substanz in biodegradierbare Polymere eingeschlossen. Diese Mikrospheren können dann in das subkutane Fettgewebe gespritzt werden.

Sitagliptin hemmt Inkretin-Abbau

Eine andere Möglichkeit, in das Inkretin-System einzugreifen, bieten die oral einzunehmenden DPP-4-Inhibitoren Sitagliptin und Vildagliptin. Sie verlängern die Wirkung der körpereigenen Inkretine GLP-1 und GIP, indem sie den Abbau dieser Peptide durch das Enzym DDP-4 verhindern. Im Gegensatz zu Exenatide können Sitagliptin und Vildagliptin oral gegeben werden.

2006 erhielt Sitagliptin die FDA-Zulassung, seit April 2007 ist es bei uns unter dem Markennamen Januvia^® (Firma MSD) auf dem Markt. Sitagliptin ist in Kombination mit Metformin oder einem Glitazon indiziert, wenn Metformin und Glitazone allein den Blutzucker nicht ausreichend senken. Mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin sollte Sitagliptin nicht kombiniert werden. Sitagliptin wird einmal täglich in einer Dosierung von 100 mg eingenommen, seine Halbwertszeit liegt zwischen acht und 14 Stunden.

Sitagliptin verbesserte in klinischen Studien Hb_A1c -Werte und die Blutzuckerwerte, die Nebenwirkungen waren unbedeutend.

Sitagliptin führt zwar nicht zu einer Gewichtsabnahme, induziert im Gegensatz zu Metformin aber auch keine Gewichtszunahme, und wie bei Exenatide ist die Gefahr von Hypoglykämien gering.

Vildagliptin vor der Markteinführung

Vildagliptin (vorgesehener Handelsname Galvus^® , Firma Novartis) wurde nach dem Entdecker der DPP-4-Inhibitoren, dem Chemiker Dr. Edwin Villhauer, benannt. Es wird einmal täglich in einer Dosis von 100 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Vildagliptin steht vor der Markteinführung, die Zulassung ist beantragt.

Vildagliptin wurde in klinischen Studien mit mehr als 7000 Patienten untersucht und reduzierte allein oder in Kombination mit anderen oralen Antidibetika wie Metformin den Blutzuckerspiegel sowie den Hb_A1c -Wert signifikant. Auch Vildagliptin löst keine Hypoglykämien aus. Im Vergleich zu Metformin traten unter der Therapie mit Vildagliptin weniger gastrointestinale Nebenwirkungen auf. Im Vergleich zu Rosiglitazon hatten die Patienten weniger Ödeme, und ihr Gewicht blieb konstant.

• Exenatide ist ein Inkretin-Analogon, das als Agonist an GLP-1-Rezeptoren wirkt. Es wird eingesetzt, wenn eine orale Diabetestherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoffen versagt hat, wenn also eine Insulin-Therapie angezeigt wäre. Wie Insulin muss Exenatide gespritzt werden, morgens und abends subkutan. Die Dosis ist allerdings fest (10 µg) und muss nicht angepasst werden. Regelmäßige Blutzuckermessungen sind daher nicht nötig. Zu Beginn einer Exenatide-Therapie kann Übelkeit auftreten, die jedoch nach ein bis zwei Wochen wieder verschwindet. Unter der Therapie mit Exenatide nehmen die meisten Patienten rund 5 kg ab, die Substanz eignet sich daher besonders für Übergewichtige. Das Hypoglykämierisiko ist gering.
• Sitagliptin verhindert den Abbau der körpereigenen Inkretine, indem es das dafür zuständige Enzym DPP-4 blockiert, und verstärkt so deren Wirkung. Sitagliptin wird in einer Dosis von einmal täglich 100 mg eingenommen, wenn der Blutzucker mit Metformin und/oder einem Glitazon nicht ausreichend gesenkt werden kann. Die Substanz hat kaum Nebenwirkungen. Im Gegensatz zu anderen Antidiabetika steigt das Körpergewicht unter der Therapie mit Sitagliptin nicht, auch das Hypoglykämierisiko ist gering.

Wie viel ist der Fortschritt wert?

• Erste, effektivste und kostengünstige Maßnahmen zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes sind Ernährungsumstellung, Gewichtsabnahme und Bewegungssteigerung • Reichen diese nicht aus, werden zunächst orale Antidiabetika eingesetzt, allein oder in Kombination.
• Das Biguanid Metformin gilt zur Zeit als Mittel der ersten Wahl. Es hemmt die hepatische Glucoseproduktion, wodurch besonders die Nüchternblutglucose-Konzentrationen sinken. Daneben verbessert Metformin die Insulinwirkung an den Zielzellen und hemmt den Appetit. Metformin reduziert den HbA_1c -Wert im Mittel um 1,0 Prozentpunkt und das Körpergewicht um 1 bis 2 kg. Die Therapie mit Metformin ist mit Tagestherapiekosten von ca. 0,30 € (2 x 1000 mg) günstig.
• Sulfonylharnstoffe stimulieren die Insulinfreisetzung, wenn noch eine endogene Insulinproduktion vorhanden ist. Die derzeit wichtigsten Vertreter dieser Klasse sind Glibenclamid und Glimepirid. Sulfonylharnstoffe sollten vorwiegend bei normalgewichtigen Personen mit eingeschränkter Insulinsekretion eingesetzt werden und weniger bei adipösen Patienten mit Hyperinsulinämie. Möglicherweise beschleunigen Sulfonylharnstoffe die Erschöpfung der Betazellen. Eine Therapie mit Sulfonylharnstoffen führt zu einer mittleren Senkung der HbA_1c -Werte um etwa 1,0 Prozentpunkt. Von Nachteil sind eine Gewichtszunahme von durchschnittlich 2 bis 3 kg sowie das Risiko für mitunter lebensbedrohliche Hypoglykämien. Auch die Therapie mit Sulfonylharnstoffen ist kostengünstig. Die Tagestherapiekosten liegen in der Größenordnung von 0,30 € für Glibenclamid (3 x 3,5 mg) bzw. von 0,50 € für Glimepirid (1 x 4 mg).
• Glinide stimulieren ähnlich wie Sulfonylharnstoffe die Insulinfreisetzung der Betazellen. Repaglinid und Nateglinid wirken im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen wesentlich schneller und kürzer. Ansonsten sind Wirkungen und Nebenwirkungen mit denen der Sulfonylharnstoffe vergleichbar. Die Behandlung mit Nateglinid kostet täglich 1,50 € (3 x 120 mg), diejenige mit Repaglinid ca. 1,20 € (3 x 1 mg).
• Hemmstoffe der Alpha-Glucosidasen wie Acarbose und Miglitol verzögern den enzymatischen Abbau von Stärke und Disacchariden im Dünndarm und bewirken damit einen langsameren postprandialen Blutglucoseanstieg. Dadurch sinken die HbA_1c - Werte um durchschnittlich 0,5 bis 0,7 Prozentpunkte. Sie werden kaum resorbiert. Allerdings verlagern sie die Kohlenhydratresorption in tiefere Darmabschnitte, weshalb gastrointestinale Nebenwirkungen wie Meteorismus auftreten, die häufig zu Therapieabbrüchen führen. Die Tagestherapiekosten liegen bei 1,05 € (3 x 50 mg) bis 1,20 € (3 x 100 mg).
• Die Glitazone Rosiglitazon und Pioglitazon aktivieren PPAR-gamma, spezifische Zellkernrezeptoren, welche die Expression von Genen des Glucose- und Lipidstoffwechsels steuern. Da dabei auch die zelluläre Insulinwirkung verbessert wird, nennt man sie auch "Insulinsensitizer". Glitazone haben eine ähnliche blutglucosesenkende Wirkung wie Metformin oder Sulfonylharnstoffe, die sich allerdings erst über Wochen einstellt. Ein wichtiges Problem der Glitazone ist eine Gewichtszunahme in der Größenordnung von 3 bis 5 kg, die im Einzelfall wesentlich höher liegen kann. Hauptkontraindikation ist die Herzinsuffizienz, die aber bei Typ-2-Diabetes ein häufiger Befund ist. Die Tagestherapiekosten sind wegen des Patentschutzes mit ca. 2,60 € für Pioglitazon (2 x 15 mg) und 1,30 € bis 1,90 € für Rosiglitazon (1 x 4 bzw. 8 mg) vergleichsweise hoch.
• Etwa ein Viertel der Patienten mit Typ-2-Diabetes wird mit Insulin behandelt. Der Nachteil der Insulintherapie ist das hohe Hypoglykämierisiko sowie eine oft erhebliche Gewichtszunahme Eine Insulintherapie kostet unter der Berücksichtigung der aktuellen Rabattverträge inklusive der Blutzuckertestung etwa zwischen 1,50 und 2,90 € täglich.
• Das Inkretin-Analogon Exenatide kann eingesetzt werden, wenn eine Insulintherapie angezeigt ist. In der therapeutischen Dosierung von zweimal 5 µg können damit die HbA_1c -Werte ohne Hypoglykämierisiko um 1,0 Prozentpunkt gesenkt werden. Regelmäßige Blutzuckermessungen entfallen. Exenatide besitzt auch eine zentrale appetithemmende Wirkung und hemmt die Magenentleerung, was in zwei Jahren zu einer Gewichtsabnahmesenkung von rund 5 kg führt. Exenatide muss subkutan gespritzt werden. Die Hauptnebenwirkung ist Übelkeit, die sich aber mit der Zeit abschwächt oder ganz verschwindet. Die Tagestherapiekosten sind mit 3,94 € täglich relativ hoch.
• Der DPP-4-Inhibitor Sitagliptin hemmt den Abbau von GLP-1, steigert dadurch die Insulin- und hemmt die Glucagonsekretion. Sitagliptin ist indiziert, wenn weder Lebensstiländerungen noch Metformin als Mittel der ersten Wahl oder Glitazone ausreichend wirken. Sitagliptin senkt den HbA_1c –Wert um etwa 1,0 Prozentpunkt, ist aber gewichtsneutral. Die Tagestherapiekosten liegen bei rund 2 €.