Arzneimittel und Therapie

Neues Wirkprinzip bei Angina pectoris: Ivabradin verlangsamt die Herzfrequenz

Der neue Wirkstoff Ivabradin (Procoralan®) hemmt hochselektiv und spezifisch den If-Kanal im Sinusknoten, der die Herzfrequenz reguliert. Ivabradin ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris bei Patienten mit normalem Sinusrhythmus, bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.

Ivabradin ist der Prototyp einer neuen Substanzklasse, der If-Kanal-Hemmer oder If-Inhibitoren. Der neue Wirkstoff senkt ausschließlich die Herzfrequenz, ohne das Reizleitungssystem oder die Muskelkraft des Herzens zu beeinflussen. Dadurch verringert Ivabradin den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels, erhöht den koronaren Blutfluss und schützt vor Angina pectoris und Ischämien. Im Gegensatz zu Beta-Rezeptorenblockern senkt Ivabradin die Herzfrequenz sowohl in Ruhe als auch unter Belastung, ohne eine negative Inotropie oder eine Vasokonstriktion zu bewirken. Ivabradin verringert weder den Blutdruck, noch die Herzkontraktilität, noch die linksventrikuläre Funktion.

Selektive Hemmung des If-Kanals

Ivabradin hemmt selektiv und spezifisch den Ionenstrom durch den If-Kanal in den Schrittmacherzellen des Sinusknotens im Herz. Der If-Strom kontrolliert die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten und reguliert die Herzfrequenz.

Der unspezifische If-Kanal lässt einen Natrium/Kalium-Ionenstrom hindurch. Er verhält sich ungewöhnlich, "funny", daher die Abkürzung If, denn der in das Zellinnere gerichtete Ionenstrom wird durch eine Hyperpolarisation aktiviert und nicht durch eine Depolarisation, wie bei anderen bekannten Ionenkanälen. Der If-Kanal vermittelt eine positiv chronotrope Wirkung als Antwort auf eine sympathische Stimulation der Beta-Rezeptoren.

If-Inhibitoren wie Ivabradin blockieren geöffnete If-Kanäle und hemmen so den Ionenstrom. Dadurch verlangsamen sie die Herzfrequenz. Die Überleitungszeiten und der Blutdruck ändern sich nicht. Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinusknoten. Intraatriale, atrioventrikuläre (PQ-Zeit) oder intraventrikuläre Leitungszeiten werden nicht beeinflusst, ebenso nicht die myokardiale Kontraktilität (Herzmuskelkraft) oder die ventrikuläre Repolarisation (QTc-Zeit).

Spezifische Senkung der Herzfrequenz

Beim Menschen senkt Ivabradin spezifisch und dosisabhängig die Herzfrequenz. Bei den üblichen empfohlenen Dosen wird die Herzfrequenz um ungefähr zehn Schläge pro Minute in Ruhe und unter Belastung gesenkt. Dies führt zu einer Verringerung der Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Die Zulassung basiert auf den Daten von vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien, in denen die antianginöse und die antiischämische Wirkung von Ivabradin bei 3222 Patienten mit Placebo, Atenolol und Amlodipin verglichen wurde. In diesen Studien verringerte Ivabradin in einer Dosis von 5 oder 7,5 mg zweimal täglich signifikant die Anzahl anginöser Episoden. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Ivabradin die Zahl der Angina-pectoris-Anfälle und schützte vor Ischämien bei stabiler Angina pectoris. In zwei großen randomisierten, kontrollierten Doppelblind-Studien wurde im direkten Vergleich zu Betablockern und Calciumantagonisten eine vergleichbare Wirksamkeit nachgewiesen. In einer Phase-III-Studie wurden 300 Patienten mit stabiler Angina pectoris mit Atenolol (50 mg, dann 100 mg einmal täglich) oder Ivabradin (5 mg, dann 7,5 mg oder 10 mg zweimal täglich) behandelt. Ivabradin war Atenolol bei der antianginösen Wirksamkeit zumindest nicht unterlegen, möglicherweise zeichnet sich sogar ein Behandlungsvorteil ab. Die antipektanginöse und antiischämische Wirkung von Ivabradin belegen auch zwei weitere klinische Studien mit über 2000 Patienten, bei denen Ivabradin gegen den Calciumantagonisten Amlodipin und den Betablocker Atenolol geprüft wurde. In der antipektanginösen Wirkung, gemessen an der Belastbarkeit der Patienten, gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. In allen Studien ging unter der Therapie mit Ivabradin die Zahl der Angina-Attacken signifikant zurück, und der Bedarf an schnellwirksamen Nitraten sank.

Zweimal tägliche Einnahme

Ivabradin steht in Filmtabletten mit 5 mg und 7,5 mg zur Verfügung. Die für gewöhnlich empfohlene Anfangsdosis von Ivabradin beträgt 5 mg zweimal täglich. Die Tabletten müssen zweimal täglich eingenommen werden, d.h. einmal morgens und einmal abends während der Mahlzeiten.

Abhängig vom Ansprechen auf die Therapie kann die Dosis nach drei bis vier Wochen auf zweimal täglich 7,5 mg erhöht werden. Falls die Herzfrequenz während der Behandlung dauerhaft unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis gegebenenfalls schrittweise auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5-mg-Tablette zweimal täglich) reduziert werden. Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten.

Nach oraler Einnahme wird die Substanz schnell und fast vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nüchtern nach etwas über einer Stunde erreicht, durch Nahrung wird die Resorption um etwa eine Stunde verzögert. Wegen des First-pass-Effekts liegt die Bioverfügbarkeit bei etwa 40 Prozent. Ivabradin wird zu etwa 70 Prozent an Plasmaprotein gebunden. Die Substanz wird weitgehend in der Leber und im Darm über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und mit einer effektiven Halbwertszeit von elf Stunden abgebaut. Bei zweimal täglicher Einnahme ist Ivabradin 24 Stunden lang wirksam.

Unerwünschte Wirkung an der Netzhaut: lichtbedingte Symptome

Ivabradin kann den Netzhautstrom Ih beeinflussen, welcher stark dem If-Strom des Herzens ähnelt. Er verkürzt die Antwort der Netzhaut auf helle Lichtreize und ist an der temporären Auflösung des visuellen Systems beeinflusst. Unter Trigger-Bedingungen (z.B. schnelle Lichtstärkenänderungen) ist die partielle Hemmung des Ih-Kanals durch Ivabradin Ursache der lichtbedingten Symptome, die gelegentlich bei Patienten beobachtet werden. Lichtbedingte Symptome (Phosphene) werden als vorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben.

Diese visuellen Symptome führten bei 0,7 Prozent der Patienten zum Therapieabbruch in den Studien. Eine symptomatische Bradykardie trat in 0,7 Prozent der Fälle auf. Insgesamt wird die Therapie mit Ivabradin bis jetzt als sicher angesehen.

Nicht bei Bradykardie und schwerer Hypotonie

Wenn die Herzfrequenz vor der Behandlung im Ruhezustand unter 60 Schlägen pro Minute liegt, darf Ivabradin nicht angewendet werden, ebenso nicht bei kardiogenem Schock, akutem Myokardinfarkt, schwerer Hypotonie (< 90/50 mmHg) und schwerer Leberinsuffizienz. Auch Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, mit SA-Block, mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III - IV, mit Herzschrittmacher, mit instabiler Angina pectoris, oder AV-Block 3. Grades dürfen Ivabradin nicht einnehmen.

Nicht mit starken CYP3A4-Induktoren anwenden

Ivabradin wird ausschließlich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmstoff dieses Cytochroms. Ivabradin hat keinen Einfluss auf den Metabolismus und die Plasmakonzentrationen anderer CYP3A4-Substrate (schwache, mäßige und starke Inhibitoren). CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können mit Ivabradin interagieren und dessen Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmaß beeinflussen. CYP3A4-Hemmer erhöhen die Ivabradin-Plasmakonzentrationen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können möglicherweise vom Risiko einer übermäßigen Bradykardie begleitet sein. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-Proteasehemmern (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon kontraindiziert.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Grapefruitsaft wurde die Ivabradin-Exposition um das Zweifache erhöht; daher sollte der Genuss von Grapefruitsaft während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden. CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]) können die Ivabradin-Exposition und seine Wirksamkeit herabsetzen. Die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann möglicherweise eine Anpassung der Ivabradin-Dosis erforderlich machen. Die Einnahme von Johanniskraut sollte während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden.

Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich. hel

Ivabradin (Procoralan) hemmt hochselektiv und spezifisch den If-Kanal im Sinusknoten, der die Herzfrequenz reguliert. Es ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris bei Patienten mit normalem Sinusrhythmus, bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.

Steckbrief: Ivabradin

Handelsname/Hersteller:

Procoralan (Servier Deutschland GmbH, München)

Einführungsdatum:

1. Januar 2006

Zusammensetzung:

Eine Filmtablette enthält 5 bzw. 7,5 mg Ivabradin (entsprechend 5,390 bzw. 8,085 mg Ivabradin Hydrochlorid).

Sonstige Bestandteile:

Kern: Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E 470 B), Maisstärke, Maltodextrin, hochdisperses Siliciumdioxid (E 551). Tablettenfilm: Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Macrogol 6000, Glycerol (E 422), Magnesiumstearat (E 470 B), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172)

Packungsgrößen, Preise und PZN:

Procoralan 5 mg: 28 Tabletten, 46,62 Euro, PZN 3879151; 56 Tabletten, 78,56 Euro, PZN 3879464; 98 Tabletten, 124,20 Euro, PZN 3879814. Procoralan 7,5 mg: 28 Tabletten, 46,62 Euro, PZN 3880556; 56 Tabletten, 78,56 Euro, PZN 3880562; 98 Tabletten, 124,20 Euro, PZN 3880579.

Stoffklasse:

Kardiaka; andere Herzmittel (ATC C01EB17)

Indikation:

Symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Patienten mit normalem Sinusrhythmus, bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit für Betablocker vorliegt.

Dosierung:

Empfohlene Anfangsdosis: 5 mg zweimal täglich während der Mahlzeiten. Abhängig vom Ansprechen auf die Therapie kann die Dosis nach drei bis vier Wochen auf zweimal täglich 7,5 mg erhöht werden. Falls die Herzfrequenz während der Behandlung dauerhaft unter 50 Schläge pro Minute (bpm) in Ruhe sinkt oder der Patient bradykarde Symptome wie Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie zeigt, muss die Dosis gegebenenfalls schrittweise auf 2,5 mg zweimal täglich (eine halbe 5 mg Tablette zweimal täglich) reduziert werden. Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Herzfrequenz weiterhin unter 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Creatinin-Clearance über 15 ml/min ist nicht erforderlich. Ebenso ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht erforderlich.

Gegenanzeigen:

Überempfindlichkeit gegen Ivabradin oder einen der sonstigen Bestandteile; Herzfrequenz im Ruhezustand unter 60 Schlägen pro Minute vor der Behandlung; kardiogener Schock; akuter Myokardinfarkt; schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg); schwere Leberinsuffizienz; Sick-Sinus-Syndrom; SA-Block; Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III-IV; Patienten mit Herzschrittmacher; instabile Angina pectoris; AV-Block 3. Grades. Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern; Schwangerschaft und Stillzeit.

Nebenwirkungen:

Lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene); verschwommenes Sehen; Bradykardie.

Wechselwirkungen:

CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können mit Ivabradin interagieren und dessen Stoffwechsel und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmaß beeinflussen; die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, Makrolidantibiotika, HIV-Proteasehemmern und Nefazodon ist kontraindiziert; der Genuss von Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden; die gleichzeitige Einnahme von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln kann eine Anpassung der Ivabradin-Dosis erforderlich machen; die Einnahme von Johanniskraut sollte während der Behandlung mit Ivabradin eingeschränkt werden. Die gleichzeitige Einnahme von kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln mit Ivabradin sollte vermieden werden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

Ivabradin wird nicht empfohlen bei Patienten mit AV-Block zweiten Grades. Eine Herzinsuffizienz muss entsprechend eingestellt sein, bevor eine Behandlung mit Ivabradin in Betracht gezogen werden kann. Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Ivabradin über ein Jahr hinaus auf die retinale Funktion sind gegenwärtig nicht bekannt; bei Patienten mit Retinitis pigmentosa ist Vorsicht angebracht. Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden. Bei Patienten mit mäßiger Leber- und mit schwerer Niereninsuffizienz sollte Ivabradin mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin kann jedoch vorübergehende lichtbedingte visuelle Symptome, größtenteils Phosphene, verursachen; dies sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denen plötzliche Lichtstärkenveränderungen auftreten können, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt werden.

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