Arzneimittel und Therapie

Neues Kontrastmittel: Gadofosveset macht Gefäße sichtbar

Gadofosveset (Vasovist®) ist ein neues gadoliniumhaltiges Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT), das zur Darstellung der Gefäße und des Blutflusses eingesetzt wird. Es ist für die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanz-Angiographie (MRA) zur Visualisierung von Gefäßen im Abdominalbereich oder in den Extremitäten bei Patienten mit vermuteter oder bekannter Gefäßerkrankung indiziert.

Gadofosveset ist ein intravaskuläres, an Serumalbumin bindendes Kontrastmittel auf der Basis von Gadolinium für den Einsatz in der kernspintomo–graphischen Bildgebung. Es eignet sich zur Darstellung der Gefäße und des Blutflusses, vor allem bei Patienten mit peripheren Gefäßerkrankungen. Der Steady state lässt hochauflösende Bilder mit sehr guter räumlicher Auflösung zu, die sowohl Venen als auch Arterien darstellen.

Im dynamischen First pass stellt Gadofosveset die Arterien genauso gut oder besser dar wie extrazelluläre Gadolinium-haltige Kontrastmittel. Extrazelluläre auf Gadolinium (Gd) basierende Kontrastmittel werden seit Jahren in der Magnetresonanztomographie eingesetzt. Direkt nach der Injektion durchfließt Gadolinium die Blutgefäße und erscheint in der so genannten T1-Wichtung als helles Signal, bevor es sich nach kurzer Zeit im Interstitium verteilt.

Vor allem in der Magnetresonanz-Angiographie (MRA) werden Gadolinium-Chelate zur Darstellung des arteriellen Systems genutzt, unter anderem für die Diagnose von Aortenaneurysmen und -dissektionen sowie für die Befundung der Beinarterien hinsichtlich peripherer Verschlusskrankheit.

Verlängertes Zeitfenster Weil die optimale Kontrastverstärkung mit konventionellen Gadolinium-Chelaten nur kurz anhält, sind Aufnahmen bisher auf ein sehr enges Zeitfenster begrenzt, was die räumliche Auflösung der Magnetresonanz-Angiographie einschränkt. Demgegenüber bleibt Gadofosveset als kleines Gd-Chelat, das reversibel und nicht-kovalent an Serumalbumin bindet, in den Gefäßen und führt so zu einer länger andauernden Abbildung des Gefäßlumens. Dadurch verlängert sich das Zeitfenster für die Bildakquisition, das Signal-zu-Rausch-Verhältnis wird größer und die räumliche Auflösung verbessert sich. Gadofosveset ermöglicht damit eine qualitativ hochwertige Angiographie bei geringeren Feldstärken.

Weil Gadofosveset eine normale Kapillarwand nicht durchdringt, kann es zusätzlich als Marker für Veränderungen der Kapillarpermeabilität dienen, wie sie bei Entzündungen oder Neoplasien vorkommen.

Diagnostische Verbesserungen Aufgrund seiner spezifischen chemischen Eigenschaften erscheint Gadofosveset geeignet, eine Reihe von diagnostischen Fragestellungen zu beantworten. Tierexperimentell zeigte das neue Kontrastmittel bei folgenden Erkrankungen eine diagnostische Verbesserung:

  • Myokardischämien
  • entzündliche Erkrankungen (z. B. muskuläre Dystrophie, Lupus erythematodes)
  • lymphogene Tumorinfiltration
  • Neoplasien (z. B. Melanom)

Geringe Dosierung möglich Werden 0,01 bis 0,1 mmol/kg Körpergewicht (KG) Gadofosveset injiziert, verbinden sich in vivo ein bis zwei der Kontrastmittel-Moleküle mit einem Albuminmolekül. Schon eine Minute nach Injektion sind 75% der Substanz an Albumin gebunden, im Steady state 88%.

Im Gegensatz zu anderen Kontrastmitteln weist Vasovist® eine höhere Relaxivität auf, was zu einer größeren Signalintensität in den T1-Aufnahmen führt. Zusammen mit der langen Verweildauer von Vasovist® im Blut und seiner größeren Halbwertszeit genügt eine geringe Dosierung von 0,03 bis 0,05 mmol/kg KG. Bei Gd-DTPA-Kontrastmitteln liegt die Dosis mit 0,1 mmol/kg KG höher.

Die LD50, gemessen bei Ratten, liegt für beide Kontrastmittel, Gd-DTPA und Gadofosveset, mit fünf bis sechs mmol/kg KG gleich hoch.

Hohe Genauigkeit In einer randomisierten Studie der Phase II zur Magnetresonanz-Angiographie (MRA) bei acht Männern mit Verdacht auf aortoiliakale Stenosierung wurde Gadofosveset eingesetzt, um die Signalverstärkung in der Gefäßwand zu bewerten, sowie Lage und Ausmaß eventueller arterieller Plaques festzustellen. Gadofosveset hat sich dabei als viel versprechende Methode zur Quantifizierung von Plaques erwiesen.

In einer weiteren randomisierten Untersuchung an 26 Patienten mit Verdacht auf arterielle Verschlusskrankheit der Karotiden wurden drei verschiedene Gadofosveset-Dosen für die hochauflösende Kernspintomographie im Steady state evaluiert. 0,03 mmol/kg KG erwiesen sich hinsichtlich des Signal-zu-Rausch- und des Kontrast-zu-Rausch-Verhältnisses als optimal, wenngleich die Genauigkeit für die Aufdeckung klinisch signifikanter Stenosen bei 0,01 mmol/ kg KG größer war.

Die diagnostische Genauigkeit der Gadofosveset-Magnetresonanz-Angiographie wurde in einer anderen, randomisierten, multizentrischen Doppelblind-Studie an 240 Patienten weiter geprüft. Als Vergleich galt die konventionelle Röntgen-Angiographie. Dabei erreichte die mit Gadofosveset kontrastverstärkte Magnetresonanz-Angiographie eine Genauigkeit von 87% für die Diagnose einer klinisch signifikanten Stenose der aortoiliakalen Gefäße.

In einer weiteren Studie an 80 Patienten mit peripherer Gefäßkrankheit erzielte die Magnet–resonanz-Angiographie mit Gadofosveset hinsichtlich der Diagnose hämodynamisch signifikanter Stenosen eine Genauigkeit von 82%, eine Sensitivität von 80% und eine Spezifität von 82%.

In einer Phase-III-Studie wurden Nierenarterienstenosen bei 178 Patienten untersucht. Im Vergleich zur nativen Magnet–resonanz-Angiographie zeigte sich für die mit 0,03 mmol/kg KG Gadofosveset kontrastverstärkte Magnetresonanz-Angiographie eine bessere diagnostische Genauigkeit: Sie lag bei 84% und war damit mit der einer Röntgen-Angiographie vergleichbar.

Eine weitere Studie mit gleicher Dosis an 96 Patienten mit Stenosen in den Fuß-Arterien zeigte eine mit 73% gute diagnostische Genauigkeit: Für die nichtkontrastverstärkte –Magnetresonanz-Angiographie lag sie demgegenüber bei 63%, für die Röntgen-Angiographie bei 79%.

Weitere Anwendungsgebiete möglich Das lange Verbleiben von Gadofosveset im Gefäß könnte in Zukunft zu einer Reihe weiterer Anwendungsgebiete führen, beispielsweise bei der

  • Diagnose gastrointestinaler Blutungen
  • Feststellung von Veränderungen des Blutflusses, –Blutvolumens oder der Albuminkonzentration im Gewebe, was in der Beurteilung von entzündlichen oder neoplastischen Erkrankungen Anwendung finden könnte
  • Beurteilung atherosklerotischer Plaques
  • Bewertung kleiner Gefäße, beispielsweise der Koronarien
  • Bewertung venöser Strukturen, was zur Ganzkörperdarstellung des venösen Systems inklusive der Evaluation von Beinvenenthrombosen führen könnte
  • Darstellung der Pulmonalvenen und -arterien

Keine Wechselwirkungen bekannt Gadofosveset wird als einzelne intravenöse Bolusinjektion über einen Zeitraum von bis zu 30 Sekunden verabreicht. Anschließend ist mit 25 bis 30 ml normaler isotonischer Kochsalzlösung nachzuspülen. Erwachsene erhalten 0,12 ml/kg Körpergewicht (entsprechend 0,03 mmol/kg).

Die Substanz wird nicht messbar metabolisiert. Gadofosveset wird vorwiegend mit dem Urin eliminiert, wobei 84% der injizierten Dosis (0,03 mmol/kg) innerhalb von 14 Tagen über den Urin ausgeschieden wurden; davon 94% innerhalb der ersten 72 Stunden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit betrug 18,5 ± 3,0 Stunden. Eine Anpassung der Dosierung bei Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich.

Die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Pruritus, Parästhesie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Vasodilatation, Brennen und Dysgeusie. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren in ihrer Ausprägung leicht bis mittelschwer. Die meisten Nebenwirkungen (80%) traten innerhalb von zwei Stunden auf. Verzögerte Reaktionen (nach Stunden oder Tagen) können auftreten.

Da Gadofosveset an Albumin gebunden wird, sind Wechselwirkungen mit anderen an Plasmaproteine gebundene Wirkstoffe (z. B. Ibuprofen und Warfarin) grundsätzlich möglich. In einer Reihe von In-vitro-Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln (in 4,5% humanem Serumalbumin und humanem Plasma) zeigte Gadofosveset in klinisch relevanten Konzentrationen jedoch keine unerwünschten Wechselwirkungen mit Digi–toxin, Propranolol, Verapamil, Warfarin, Phenprocoumon, Ibuprofen, Diazepam, Ketoprofen, Naproxen, Diclofenac und Piroxicam. In-vitro-Studien unter Verwendung von Mikrosomen der menschlichen Leber zeigten kein Potenzial zur Hemmung des Cytochrom-P450-Enzymsystems.

Die Möglichkeit einer Reaktion, wozu auch ernste, lebensbedrohliche, tödlich verlaufende, anaphylaktoide, kardiovaskuläre oder andere idiosynkratische Reaktionen zählen, muss stets in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit bekannter behandlungsbedürftiger Überempfindlichkeit, früheren Reaktionen auf Kontrastmittel, anamnestisch bekanntem Asthma oder anderen allergischen Erkrankungen. Auch verzögerte Reaktionen können auftreten (nach Stunden oder Tagen). Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss die Kontrastmittelgabe sofort abgebrochen und – falls erforderlich – eine gezielte Therapie über einen venösen Zugang eingeleitet werden. hel

Gadofosveset (Vasovist) ist ein neues gadoliniumhaltiges Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie, das zur Darstellung der Gefäße und des Blutflusses eingesetzt wird. Es ist zur Visualisierung von Gefäßen im Abdominalbereich oder in den Extremitäten bei Patienten mit vermuteter oder bekannter Gefäßerkrankung indiziert.

Steckbrief: Gadofosveset

Handelsname/Hersteller:

Vasovist 0,25 mmol/ml, Injektionslösung (Schering GmbH, Berlin)

Einführungsdatum:

1. Juni 2006

Zusammensetzung:

1 ml Vasovist Injektionslösung enthält 244 mg (0,25 mmol) Gadofosveset Trinatriumsalz. 10 ml der Lösung enthalten 2,44 g, 15 ml enthalten 3,66 g und 20 ml enthalten 4,88 g Gadofosveset Trinatriumsalz in einer Durchstechflasche.

Sonstige Bestandteile:

Fosveset, Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Packungsgrößen, Preise und PZN:

5x10 ml, 845,76 Euro, PZN 1039317; 10x10 ml, 1682,12 Euro, PZN 3960574; 20x10 ml, 3287,93 Euro, PZN 3960539; 50x10 ml, 8080,27 Euro, PZN 3960545.

Stoffklasse:

Paramagnetisches Kontrastmittel, ATC-Code: V08 C A

Indikation:

Diagnostikum für die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanz-Angiographie zur Visualisierung von Gefäßen im Abdominalbereich oder in den Extremitäten bei Patienten mit vermuteter oder bekannter Gefäßerkrankung.

Dosierung:

Als einzelne intravenöse Bolusinjektion, 0,12 ml/kg Körpergewicht (entsprechend 0,03 mmol/kg).

Gegenanzeigen:

Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der sonstigen Bestandteile.

Nebenwirkungen:

Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysgeusie, Brennen; Vasodilatation; Übelkeit; Pruritus; Frösteln.

Wechselwirkungen:

Da Gadofosveset an Albumin gebunden wird, sind Wechselwirkungen mit anderen an Plasmaproteine gebundene Wirkstoffe grundsätzlich möglich, derzeit jedoch nicht bekannt. Andere Wechselwirkungen sind ebenfalls nicht bekannt.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen:

Überempfindlichkeitsreaktionen, wozu auch ernste, lebensbedrohliche, tödlich verlaufende, anaphylaktoide, kardiovaskuläre oder andere idiosynkratische Reaktionen zählen, müssen stets in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten. Bei erhöhten Blutspiegeln an Gadofosveset oder bei vorhandenen Verlängerungen des QT-Intervalls sollte der Patient sorgfältig beobachtet und die Herzfunktion überwacht werden.

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