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Fortbildung: Wenn Magen und Darm aus dem Lot geraten

Der Magen-Darm-Trakt stand im Mittelpunkt des dritten Pharmazeutischen Kollegs der Sächsischen Landesapothekerkammer (SLAK) am 8. November in Dresden. Verschiedene Störungen des fein aufeinander abgestimmten Verdauungsvorgangs wurden beleuchtet und deren Behandlungsmöglichkeiten vorgestellt. Neben einer kompakten Auffrischung von Apotheken-relevantem Wissen bekamen die Teilnehmer einen Überblick zum aktuellen Stand der Forschung. So wurden neue Zielstrukturen für die Arzneistoffsynthese und mehrere kurz vor der Zulassung stehende Wirkstoffe vorgestellt. Ein Vortrag über galenische Innovationen für Arzneimittel zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen zeigte einmal mehr, wie vielseitig und zukunftsweisend die pharmazeutische Wissenschaft ist.

Im großen Hörsaal der Universitätsklinik der TU Dresden bot die SLAK in Zusammenarbeit mit dem Institut für Pharmazie der Universität Leipzig ein umfassendes Fortbildungsprogramm.

Prof. Dr. Kurt Eger, Pharmazeutische Chemie der Universität Leipzig, gab einen Überblick über die Arzneitherapie der häufigsten Magen-Darm-Erkrankungen. Dass hier die Grenzen zwischen Arzneimittel und Life-Style-Medikament mittlerweile fließend seien, zeige das Beispiel Apomorphin.

Die Einführung des Emetikums als Potenzpille war für den Pharmazeuten überraschend, zumal der Abstand zwischen emetischer und erektionsfördernder Dosis gering ist. Als Notfallmedikament bei Vergiftungen sei der Nutzen von Apomorphin laut Eger unumstritten. Das Standardmittel bei Vergiftungen, das in keiner Hausapotheke fehlen darf, ist aber immer noch die medizinische Kohle.

Mit Kohle nicht geizen

Eger wies darauf hin, dass medizinische Kohle mit einem Laxans kombiniert werden soll und nicht bei Vergiftungen mit starken Säuren, Laugen oder deren Salzen angewendet werden darf. Die notwendige Dosierung von 50 bis 100 Gramm für Erwachsene ist mit den handelsüblichen festen Arzneiformen nicht erreichbar. Besser geeignet ist das pulverförmige Fertigarzneimittel Ultracarbon® 50 g.

Die Renaissance des ehemaligen Skandal-Arzneimittels Thalidomid wird heute kontrovers diskutiert. Die gute Wirksamkeit bei therapieresistenten Hirn- und Knochenmarktumoren macht Thalidomid als Zytostatikum interessant, wobei dessen antiemetische Potenz einen Zusatznutzen bringt. Der neue Wirkstoff Aprepitant (Emend™ gegen Erbrechen nach Chemotherapie, der kein Setron, sondern ein Neurokininrezeptor-Antagonist ist, erhielt in den Vereinigten Staaten bereits die Zulassung.

Hemmung und Förderung der Motilität

Ein weiterer Forschungsansatz bezieht sich auf die Eigenschaft von Erythromycin, als potenter Motilin-Rezeptor-Agonist zu wirken. Während die motilitätsfördernde Wirkung bei der Antibiotika-Therapie als unerwünschte Arzneimittelwirkung gilt, hat sie zur Entwicklung antiemetisch wirksamer Makrolide ohne antibiotische Wirksamkeit geführt.

Auch bei der Gastroparese, einer Magenlähmung, von der häufig Diabetiker betroffen sind, könnte die neue Wirkstoffgruppe eine Therapieoption bieten. Zwei Motilide befinden sich bereits in der klinischen Prüfung.

Von den älteren motilitätsfördernden Arzneimitteln haben sich langfristig nur Metoclopramid (MCP) und Domperidon bewährt, wobei MCP das Mittel der Wahl bei Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft ist. Kontraindiziert ist MCP bei Blutungen im Magen-Darm-Trakt, mechanischem Darmverschluss, Epilepsie und extrapyramidalen Störungen sowie bei Kindern unter 14 Jahren.

Das älteste motilitätshemmende Arzneimittel, die Opiumtinktur, ist immer noch das wirksamste Mittel gegen schwere Durchfälle. Die Betäubungsmittel-Verschreibungs-Verordnung schränkt den Einsatz von Opiumtinktur ein, und Opiate aus der Methadon- und Pethidinreihe, die keine zentrale Wirkung entfalten, sind weitestgehend an deren Stelle getreten.

Loperamid und Diphenoxylat können zwar auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden, werden aber durch einen erst kürzlich entdeckten MDR-Transporter sofort wieder ausgeschleust.

Antazida mit Schleimhautschutz

Zur Behandlung der funktionellen Dyspepsie stehen viele lang eingeführte Wirkstoffe zur Verfügung. Vom immer noch beliebten Bullrich-Salz rät Eger ab, da die schnelle Freisetzung von Kohlendioxid die Magenschleimhaut reizt und bei Vorschädigung bis zum Durchbruch führen kann. Modernere Schichtgitter-Antazida behaupten dagegen ihren therapeutischen Stellenwert.

Ihr regenerativer Effekt auf die Magenschleimhaut stellt einen Vorteil gegenüber den teureren Protonenpumpenhemmern dar. Deren Vorteil besteht in der schnellen und vollständigen Blockade der Säureproduktion, wie sie bei akuter Magenschleimhautentzündung erwünscht ist.

Die H2-Antihistaminika, die aufgrund der nicht völlig auszuschließenden Kanzerogenität entstehender Nitrosamine nur kurzfristig eingenommen werden sollten, ergänzen die Palette der Säurehemmer. Laut Eger ist die Gefahr der Nitrosaminbildung unter Famotidin und Roxatidin geringer als unter Ranitidin und Nizatidin. Bei langfristiger Einnahme der letztgenannten Wirkstoffe sollte auf eine nitratarme Ernährung geachtet werden.

Ein erhöhter pH-Wert im Magen kann sich auch nachteilig auswirken. So bildeten Mäuse mit einem pH-Wert größer 5 in einem Versuch plötzlich Antikörper auf Kaviar-Eiweiße. Auch beim Menschen können Proteine, die normalerweise durch die Magensäure abgebaut werden, aber unter Säurehemmung persistieren, zu Unverträglichkeitsreaktionen führen.

Therapie der Refluxkrankheit

Prof. Dr. Karen Nieber, Pharmakologie für Naturwissenschaftler der Universität Leipzig, erläuterte die komplexen Abläufe, die für eine funktionierende Magen-Darm-Motorik notwendig sind. Zentrales Nervensystem, Nervensystem des Darms und das durch Neuropeptide gesteuerte hormonelle System sind fein aufeinander abgestimmt.

Bei der Refluxkrankheit, deren Symptome vom leichten Sodbrennen bis zu schmerzhaften Schluckstörungen reichen können, werden neben H2-Antagonisten und Protonenpumpenhemmern auch Schleimhautprotektiva, wie Sucralfat, und Prokinetika, wie Metoclopramid, eingesetzt.

Die Selbstmedikation mit H2-Antagonisten ist laut Nieber nicht unproblematisch. Obwohl diese gut wirksam und sicher sind, außerdem wenig Nebenwirkungen und Wechselwirkungen verursachen, könnten bei zu niedriger Dosierung Symptome einer ernsthaften Erkrankung maskiert werden.

Wichtig bei der medikamentösen Behandlung der Refluxkrankheit sind die endoskopische Therapiekontrolle nach sechs bis acht Wochen und die Rezidivprophylaxe. Wurde nach maximal 16-wöchiger Behandlung keine Abheilung erreicht, sollte operiert werden.

Als unterstützende Maßnahmen sind allen Patienten mit Refluxkrankheit zu empfehlen: Alkohol- und Nicotinabstinenz, Vermeidung von Säurestimulanzien wie scharfen Gewürzen, Kaffee, fetten Nahrungsmitteln und Süßigkeiten, das Schlafen mit hochgelagertem Oberkörper, sowie Gewichts- und Stressabbau.

Gastroparese und Reizdarmsyndrom

Zur Behandlung der Gastroparese, worunter eine Gruppe von Erkrankungen mit verzögerter Magenentleerung zusammengefasst wird, stehen bisher die Prokinetika zur Verfügung.

Neben den bereits genannten Motiliden gibt es eine weitere Therapieoption für die Zukunft: Der Wirkstoff Loxiglumid, ein Cholecystokinin-A-Antagonist, befindet sich in der klinischen Prüfung. Loxiglumid beeinflusst nicht nur die Magenmotilität, sondern auch die der Gallenblase, besonders nach Nahrungsaufnahme. Außerdem wirkt es analgetisch und weist nur geringe Nebenwirkungen auf.

Zwei weitere innovative Wirkstoffe, die Kolonprokinetika Prucaloprid und ADL 8-2698, könnten die Behandlung des Reizdarmsyndroms verbessern. Es handelt sich um Benzofuranderivate, die selektiv den 5-HT4-Rezeptor aktivieren und so die cholinerge Transmission verstärken. Da die Ursachen des Reizdarmsyndroms nach wie vor unbekannt sind, beschränkt sich die Behandlung auf Symptomlinderung, Aufklärung, Psychotherapie und Diät.

Ernährungsumstellung und Änderung des Lebensstils bringen meist auch die Darmmotorik wieder in Schwung. Die Daueranwendung von Laxanzien ist, wie eine Patientenbefragung zeigt, immer noch erschreckend hoch (Tab. 1).

Empfehlenswert seien laut Nieber Quell- und Füllstoffe, die weder zu Mineralstoffverlusten noch zu Darmträgheit führten. In der Apotheke müsse bei der Abgabe solcher Präparate unbedingt auf die lange Wirklatenz von mehreren Tagen hingewiesen werden.

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Einen Überblick über Verlauf und Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen gab Apothekerin Claudia Warstat, Pharmakologie für Naturwissenschaftler der Universität Leipzig.

Obwohl Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gleichermaßen durch Episoden hoher entzündlicher Aktivität mit starken Durchfällen und Bauchschmerzen gekennzeichnet sind, lassen sich die Erkrankungen anhand endoskopischer, histologischer oder röntgenologischer Befunde in 80 bis 90 Prozent der Fälle unterscheiden. Die unklaren Fälle werden als indeterminierte Colitis bezeichnet.

Die Prävalenz chronisch entzündlicher Darmerkrankungen schwankt zwischen 0,01 und 0,1 Prozent, weist ein Nord-Süd-Gefälle auf und ist in Industrieländern höher als in Entwicklungsländern.

Während die Inzidenz von Colitis ulcerosa vom Alter unabhängig ist, liegt bei Morbus Crohn ein erster Erkrankungsgipfel zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr, ein zweiter zwischen 60 und 70 Jahren. Colitis ulcerosa trifft etwas häufiger bei Männern und bei Nichtrauchern auf, Morbus Crohn ist etwas häufiger bei Frauen und Rauchern.

Die Ursachen sind multifaktoriell. Ob es neben Vererbung, Faktoren wie Rauchen, Ernährung und Hygiene, Infektionen und Störungen des Immunsystems auch psychosomatische Ursachen gibt, ist umstritten. Eindeutig belegt ist, dass Stress den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen kann.

Die Symptomatik ist unterschiedlich stark ausgeprägt. Während beim Morbus Crohn, der sich über den gesamten Gastrointestinaltrakt ausbreiten kann, Fieber und Gewichtsverlust im Vordergrund stehen, kommt es bei der auf den Dickdarm beschränkten Colitis ulcerosa häufiger zu Blutungen. Das Darmkrebsrisiko und das Risiko eines toxischen Megakolon mit der Gefahr eines Durchbruchs ist bei Colitis ulcerosa höher als bei Morbus Crohn.

Die medikamentöse Therapie ist kausal und richtet sich nach dem Schweregrad der Entzündung, der Lokalisation, dem Vorliegen von Komplikationen und dem Vorhandensein von Mangelerscheinungen.

Basistherapeutika sind Corticosteroide bei Morbus Crohn und Aminosalicylate bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Außerdem werden Immunmodulatoren, wie Azathioprin, Methotrexat oder Infliximab, sowie Antibiotika eingesetzt. Der Einsatz aller genannten Wirkstoffe wird durch erhebliche Nebenwirkungen eingeschränkt. So muss das Nutzen-Risiko-Profil bei den TNF-Š-Modulatoren Etanercept und Thalidomid genau abgewogen werden.

Natalizumab, ein neuer monoklonaler Antikörper, der das Adhäsions-Molekül Alpha-4-Integrin blockiert, wird unter dem Namen Antegren® Ende des Jahres für schweren Morbus Crohn zugelassen. Integrine sind Adhäsionsmoleküle von Leukozyten und vermitteln deren Kontakt mit dem Gefäßendothel.

Weitere neue Therapiekonzepte sind

  • 5-Lipooxygenase-Antagonisten wie das kurzwirksame Zileuton,
  • Thromboxan-Antagonisten wie Ridogrel,
  • PAF-Antagonisten wie Lexipafant oder
  • die aus der Asthma-Behandlung bekannten Leukotrienantagonisten.

Einen vielversprechenden Behandlungsansatz sieht Warstat in den gut verträglichen Probiotika, deren Wirksamkeit zur Remissionserhaltung durch große Studien belegt wird.

Bei besonders schweren Verläufen oder nach Versagen der Arzneitherapie muss operiert werden. Während Colitis ulcerosa durch Kolektomie geheilt werden kann, ist Morbus Crohn nicht heilbar. Trotz häufiger Komplikationen und Operationen ist die Lebenserwartung von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen kaum eingeschränkt. Die Leistungsfähigkeit ist aber deutlich reduziert, etwa ein Drittel der Betroffenen ist arbeitsunfähig.

Kolon-Targeting - eine technologische Herausforderung

Über die verschiedenen Möglichkeiten, Arzneistoffe nach oraler Applikation an ihren Wirkort an der Dickdarmwand zu bringen, referierte Prof. Dr. Claudia Leopold, Pharmazeutische Technologie der Universität Leipzig.

Vier verschiedene Prinzipien des Kolon-Targeting werden erprobt:

  • pH-kontrollierte Freisetzung,
  • Zeit-kontrollierte Freisetzung,
  • Enzym-kontrollierte Freisetzung,
  • Druck-kontrollierte Freisetzung.

Die pH-kontrollierte Freisetzung macht sich den Unterschied zwischen dem pH-Wert des entzündeten Kolons, der mit 2,3 bis 4,7 weit unter dem physiologischen Kolon-pH von 6,5 bis 7,0 liegt, und dem pH-Wert des Dünndarms von 6,0 bis 6,8 zu Nutze. Unter dem magensaftresistenten Überzug des Arzneipräparates befindet sich eine basische Polymerschicht, die den weiteren Abbau im Dünndarm verhindert, bis er in den sauren Dickdarm gelangt; erst dort wird der Wirkstoff aus der Umhüllung freigesetzt.

Beim ebenfalls pH-abhängigem Oral Osmotic System for Colon Targeting (OROS-CT) wird der mit einem osmotischen Agens vermischte Wirkstoff mit einer Kinetik erster Ordnung durch Mikroporen nach außen gedrückt. Die Reproduzierbarkeit der pH-abhängigen Freisetzung ist laut Leopold nicht befriedigend.

Modelle der Zukunft sind nach ihrer Ansicht die Zeit-abhängigen Systeme, die den Wirkstoff nach etwa fünf Stunden freigeben, was der Dünndarm-Transit-Zeit entspricht. So wird beim Pulsincap®-System die wasserunlösliche Wirkstoffkapsel mit einem wasserlöslichen Oberteil verschlossen.

Dazwischen befindet sich ein Hydrogelpfropf, der quillt und nach einer Lag time ausgestoßen wird. Beim Chronotopic®-System werden Pellets mit einer hochviskosen Schicht von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC/Eudragit® L) überzogen. Die HPMC-Schichtdicke bestimmt die Lag time. Explosionsartig wird der Wirkstoff beim Time-Controlled Explosion System (TES) freigesetzt, wenn der wasserunlösliche Ethylcellulosefilm nach festgelegter Zeitspanne reißt.

Weniger gut steuerbar ist die Freisetzung bei der Enzym-kontrollierten Freisetzung. Bestimmte Azoreduktasen, Glykosidasen und Esterasen, die nur in der Dickdarmflora vorkommen, bauen die Polymer- oder Hydrogel-Überzüge der Arzneipräparate ab oder wandeln Prodrugs in ihre Wirkform um.

Die Überzüge müssen wasserunlöslich, quellbar, toxikologisch unbedenklich und inert gegen Verdauungsenzyme des Dünndarms sein. Beispiele für solche Überzüge, die selbst mit einer magensaftresistenten Schicht geschützt werden müssen, sind Cyclodextrine, Galaktomannane, Pektin und Inulin.

Ein Prodrug, das durch Dickdarmenzyme gespalten wird und als erstes Prodrug zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt wurde, ist die Azo-Verbindung Sulfasalazin, die aus dem Wirkstoff Mesalazin und dem Trägermolekül Sulfapyridin besteht.

Ein anderes Azo-Prodrug ist Olsalazin, ein Dimer des Mesalazin. Für Corticosteroide wurden vor allem Glykosid-Prodrugs entwickelt, bei denen Monosaccharide als Trägermoleküle fungieren. Generell ist die Enzym-kontrollierte Freisetzung abhängig von der Ernährung und vom Gesundheitszustand des Patienten.

Bei Druck-kontrollierten Systemen werden Kapselhüllen durch den luminalen Druck peristaltischer Wellen im Dickdarm zerstört und geben den Wirkstoff frei. Hierzu gibt es noch wenig Erfahrungen.

Leopold betonte, dass galenische Innovationen die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen wesentlich wirksamer und nebenwirkungsärmer machen können.

"Unter Antazida verträgt die Maus keinen Kaviar." Prof. Dr. Eger

"Die Selbstmedikation ohne vorherigen Arztbesuch ist bei Obstipation nicht zu empfehlen." Prof. Dr. Nieber

"Der Darm ist bei der gleichen Person einmal verstopft, ein anderes Mal ist der Stuhl dünn. Wie die Erkrankung zwei so unterschiedliche Symptome aufweisen kann, sehe ich mich außer Stande zu erklären." W. Cumming über das Reizdarmsyndrom, 1848

"Änderung des Lebensstils und medikamentöse Behandlung sind gleichberechtigte Säulen der Therapie von Magen-Darm-Störungen." Prof. Dr. Nieber

"Es lohnt nicht, mit Rauchen anzufangen. Auch wenn Colitis ulcerosa bei Rauchern seltener ist, brachte die Langzeitanwendung von Nicotinpflastern in einer Studie keinen Vorteil." Claudia Warstat

"Dünndarm-Targeting ist easy, beim Dickdarm wird es schwieriger." Prof. Dr. Leopold

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