Arzneistoffporträt

S. Noé, S. UllrichRuscus bei chronisch venös

Der Stechende Mäusedorn (Ruscus aculeatus), eine in den Mittelmeerländern heimische und dort im Arzneischatz weitverbreitete Arzneipflanze (Abb. 1), gewinnt als Venentherapeutikum auch in Deutschland zunehmend an Bedeutung. So wurde Ruscus aculeatus von dem Studienkreis "Entwicklungsgeschichte der Arzneipflanzenkunde" an der Universität Würzburg zur Arzneipflanze des Jahres 2002 gewählt. Ein Trockenextraktpräparat aus Ruscuswurzelstock erwies sich in einer multizentrischen, plazebokontrollierten Doppelblindstudie an Frauen mit chronisch venöser Insuffizienz, Stadium I und II, als wirksam und gut verträglich: Das Unterschenkelvolumen der Patientinnen nahm signifikant ab, und auch ihre subjektiven Symptome besserten sich signifikant während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums [33].

Pharmakologischer und klinischer Wissensstand

Ruscuswurzelstock ist von der Kommission E zur unterstützenden Behandlung bei chronisch venöser Insuffizienz positiv monographiert [1]. Das der Monographie zugrunde liegende Erkenntnismaterial basiert vor allem auf zahlreichen pharmakologischen Untersuchungen, in denen die diuretischen, antiinflammatorischen und venentonisierenden Wirkungen der wirksamkeitsbestimmenden Ruscogenine (Abb. 2) gezeigt werden konnten [2 – 13].

Neuere Untersuchungen zeigten auch, dass Ruscus-Extrakt eine Hemmung des gewebeabbauenden Enzyms Elastase bewirkt und so möglicherweise zum Schutz der Gefäße beitragen kann [14].

In einer jüngst publizierten Untersuchung einer belgisch-französischen Forschergruppe konnten außerdem Hinweise zu einem möglichen weiteren Wirkmechanismus auf zellulärer Ebene erarbeitet werden. Noch nicht näher identifizierte Inhaltsstoffe von Ruscus aculeatus scheinen in der Lage zu sein, gefäßschädigenden Prozessen, wie sie unter Hypoxie in schlecht durchbluteten Geweben auftreten, entgegen zu wirken [15 – 16].

Auch eine Reihe an klinischen Untersuchungen zur Wirksamkeit von Ruscus-Extrakt bei venöser Insuffizienz liegen vor [17 – 25]. Die klinischen Daten zur oralen Anwendung stammen jedoch fast ausnahmslos aus Studien, die mit Kombinationsarzneimitteln durchgeführt wurden.

Dies erschwert eine eindeutige Zuordnung der klinischen Effekte zu den einzelnen Inhaltsstoffen, doch konnte in einer plazebokontrollierten Studie an gesunden Probanden mit einem Kombinationspräparat gezeigt werden, dass der Effekt von Ruscus-Extrakt auf die venöse Funktion deutlich stärker war als die Wirkung der in dem Präparat ebenfalls enthaltenen Wirkstoffkomponente TMHC (Trimethylhesperidylchalcon); daher ist Ruscus für die ödemprotektive Wirkung dieses Kombinationspräparates als essenziell anzusehen [20].

Klinische Studie

In einer weiteren Studie konnte nun erstmals die hervorragende Wirksamkeit und Verträglichkeit eines monographiekonformen, auf Ruscogenine standardisierten Ruscus-Extrakt-haltigen Monopräparates (Fagorutin® Ruscus Kapseln) gezeigt werden; es handelt sich um eine GCP-konforme plazebokontrollierte Doppelblindstudie [33].

Methoden

Patienten und Studiendesign

Die Studie wurde nach den vorgegebenen gesetzlichen und ethischen Richtlinien für klinische Prüfungen [26 – 30] in zehn Studienzentren durchgeführt. 166 Frauen im Alter zwischen 30 und 89 Jahren mit klinisch manifester und durch sonographische und plethysmographische Methoden bestätigter chronisch venöser Insuffizienz (CVI) im Stadium I und II nach Widmer wurden in die Studie aufgenommen.

Dabei wurden nur Patientinnen berücksichtigt, die eine Kompressionstherapie ablehnten oder nicht tolerierten oder bei denen die Kompressionstherapie aufgrund mangelhafter Compliance nicht den gewünschten Effekt zeigte. Patientinnen, die unter Beinödemen infolge von anderen Grunderkrankungen litten, wurden ebenso ausgeschlossen wie Patientinnen mit Begleitmedikation.

Nach einer 2-wöchigen Run-in-Phase, während der alle Studienteilnehmerinnen Plazebo erhielten, wurden diese randomisiert und den beiden Behandlungsgruppen (Verum/Plazebo) zugeordnet. Sie erhielten über einen Zeitraum von 12 Wochen 2 u täglich 1 Kapsel der Prüfmedikation bzw. des Plazebos.

Die Prüfmedikation enthielt je Kapsel 36,0 bis 37,5 mg Trockenextrakt aus Mäusedornwurzelstock (DEV: 15–20:1), Auszugsmittel Methanol 60 % (entsprechend mind. 4,5 mg Gesamtruscogenine). Prüfmedikation und Plazebo unterschieden sich nicht in Aussehen, Gewicht und Kennzeichnung. Die Tagesdosis wurde entsprechend den Vorgaben der Monographie der Kommission E gewählt [1] und jeweils morgens und abends mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Zielparameter

Die primäre Zielgröße der Studie war die Ödemreduktion im Fuß- und Unterschenkelbereich im Verlauf von zwölf Wochen, die als "Beinvolumen" gemessen und als area under baseline (AUB0 – 12, Abb. 3) graphisch dargestellt wurde. Die Änderung des Beinvolumens sowie der Knöchel- und Unterschenkelumfänge waren sekundäre Zielgrößen der Studie.

Außerdem wurden Veränderungen der subjektiven Symptome wie "schwere, müde Beine", "Spannungsgefühl", "Kribbeln" und "Schmerzen" ebenso erfasst wie Veränderungen der Lebensqualität der Betroffenen und das Gesamturteil des Untersuchers zur Wirksamkeit der Behandlung.

Die Messungen fanden zu Beginn und nach 4, 8 und 12 Wochen statt und wurden stets nach einer 45-minütigen Kreislaufäquilibrierung am späten Nachmittag bis frühen Abend durchgeführt, wobei die Patientinnen angehalten waren, immer zum gleichen Zeitpunkt zu erscheinen. Das Beinvolumen wurde dann jeweils durch Wasser-Plethysmographie bei 32 bis 34 ľC bestimmt. Die Umfänge von Knöchel und Unterschenkel wurden mit einem Maßband gemessen.

Vor diesen Untersuchungen wurde jeweils die subjektive Beschwerdesymptomatik anhand einer visuellen Analogskala (VAS) über 10 Punkte ermittelt, wobei 0 für "beschwerdefrei" und 10 für "stärkste Beschwerden" stand. Die Patientinnen markierten auf jeweils getrennten Skalen die Schwere der vier Beschwerden innerhalb der letzten 3 Tage.

Die Verträglichkeit und Sicherheit der Behandlung wurde durch ausführliche Befragungen und Untersuchungen zu möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen, Veränderungen von Laborparametern und Vitalfunktionen jeweils zu Beginn und am Ende des Studienzeitraumes durch den Prüfarzt beurteilt.

Ergebnisse

Patientenpopulationen

Von den 166 Patientinnen, die an der Studie teilnahmen (Safety population), wurden 18 wegen unzureichender Daten aus der Intent-to-treat-Population ausgeschlossen. Aufgrund substanzieller Protokoll-Abweichungen wurden weitere 21 Patientinnen in der Plazebogruppe und 17 in der Ruscus-Gruppe von der Per-protocol-Population ausgeschlossen. So bildeten 110 Patientinnen die Per-protocol-Population, davon 56 in der Ruscus-Gruppe und 54 in der Plazebo-Gruppe (Tab. 1).

Wirksamkeit und Verträglichkeit

Zu Beginn der Behandlungsphase betrug das mittlere Beinvolumen in der Ruscus-Gruppe (Intent-to-treat-Population) 2077,6 ml (Standardabweichung 302,7 ml) und in der Plazebogruppe 2083,8 ml (Standardabweichung 272,3 ml). Nach 12-wöchiger Behandlung reduzierte es sich unter Ruscus-Medikation um 25,5 ml, während es unter Plazebo um 5,5 ml zunahm (Abb. 3). So ergab sich eine statistisch signifikante Überlegenheit der Ruscus-Behandlung gegenüber Plazebo (p < 0,001).

Auch alle subjektiven Symptome waren in der Ruscus-Gruppe nach 12 Wochen deutlich gebessert, wohingegen in der Plazebo-Gruppe nur geringe oder keine Änderungen eintraten (Abb. 4). Der Lebensqualitätsindex blieb in beiden Gruppen unverändert. Zusammenfassend wurde die Gesamtwirksamkeit der Behandlung in der Ruscus-Gruppe von 58% der untersuchenden Ärzte als "sehr gut" bzw. "gut" beurteilt, wohingegen nur 37% der Untersucher in der Plazebogruppe dieses Urteil abgeben konnten.

Unerwünschte Wirkungen während des Behandlungszeitraums wurden bei 37 Patientinnen dokumentiert: unter Ruscus-Medikation 22 Verdachtsfälle bei 17 Patientinnen, unter Plazebo 26 Verdachtsfälle bei 20 Patientinnen. In beiden Gruppen wurde jeweils ein Fall von Wadenkrämpfen in Zusammenhang mit der Medikation gesehen.

Die Verträglichkeit des Ruscus-Extraktes wurde bei 76,8 % der Patientinnen als "sehr gut" und bei 23,2 % als "gut" eingestuft und war mit der Verträglichkeit des Plazebos vergleichbar.

Diskussion

In dieser doppelblinden plazebokontrollierten Multicenter-Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruscus-Extrakt als Monopräparat an Patientinnen mit chronisch venöser Insuffizienz (CVI) geprüft. Obwohl die Kompressionstherapie als Standardtherapie bei diesem Krankheitsbild anzusehen ist, gibt es zahlreiche Fälle, in denen eine Arzneitherapie nötig wird.

So wird die Kompressionstherapie häufig von Patienten abgelehnt, was sich in einer mangelhaften Compliance niederschlägt, und es gibt auch Situationen, in denen sie sogar kontraindiziert ist. Daher ist das Design der vorliegenden Studie – ohne zusätzliche Kompressionstherapie – nicht nur ethisch gerechtfertigt, sondern auch für die Praxisrelevanz sinnvoll gewählt.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Ruscus-Rhizom werden vor allem in einer α1- und α2-adrenerg vermittelten Aktivierung der glatten Muskulatur gesehen, die eine Venentonisierung hervorruft [3 – 4]. Dieser Effekt von Ruscus-Extrakt ist deutlich stärker als bei Hamamelis- und Rosskastaniensamenextrakt [31].

In der vorliegenden Studie wurde die klinische Wirksamkeit eines standardisierten Ruscus-Extraktes bei CVI im Stadium I und II nach Widmer untersucht. Die Zielparameter waren hierbei nach den aktuell empfohlenen Kriterien die Volumen- und Umfangsänderungen des Unterschenkels, subjektive Beschwerden sowie Lebensqualität [32]. Unter einer zwölfwöchigen Ruscus-Medikation konnten Unterschenkelvolumen sowie Knöchel- und Unterschenkelumfang im Vergleich zu Plazebo statistisch signifikant reduziert werden.

Obwohl der Lebensqualitäts-Score keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen aufzeigte, konnten statistisch signifikante Unterschiede bezüglich der Verbesserung subjektiver Beschwerden wie "schwere, müde Beine" und "Spannungsgefühl" sowie eine dazu positive Korrelation zur Ödemreduktion festgestellt werden (Abb. 4), was eine allgemeine Verbesserung der Lebensqualität plausibel erscheinen lässt.

Die vorliegende Studie erweitert die bislang bereits gute Datenlage zur Anwendung von Ruscus-Extrakt bei Venenleiden um einen weiteren Wirksamkeitsbeleg mit hohem Evidenzniveau.

Zusammenfassung Die Wirksamkeit und Verträglichkeit eines monographiekonformen Trockenextrakt-Präparates aus Ruscuswurzelstock (Fagorutin® Ruscus Kapseln) wurde in einer multizentrischen, plazebokontrollierten Doppelblindstudie an 166 Frauen mit chronisch venöser Insuffizienz, Stadium I und II nach Widmer, geprüft. Sowohl die primäre Zielgröße, die Veränderung des Unterschenkelvolumens, als auch die subjektiven Symptome besserten sich in der Verumgruppe signifikant während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums. Zusätzlich war die Therapie mit Ruscus-Extrakt auch hervorragend verträglich.

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