Was ist das hereditäre Angioödem?

Die Bradykinin-vermittelte ödematöse Gewebeschwellung, die auf einem Gendefekt basiert, wird als hereditäres Angioödem bezeichnet. Episodisch treten an verschiedenen Körperregionen Ödeme auf (auch als Ödemattacken bezeichnet), die sich nach ein bis sieben Tagen spontan zurückbilden. Unter den Betroffenen kann sich das Krankheitsbild je nach Manifestationsort ganz unterschiedlich ausprägen.

Im Gesicht, an den Extremitäten oder Genitalien führt die Ödembildung zu Hautschwellungen, die mit Spannungs­gefühl und Schmerzen einhergehen können.

Das hereditäre Angioödem beruht auf Mutationen im SERPING1-Gen, das für den C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH, auch als C1-Inhibitor bezeichnet) kodiert [2]. Dieses Protein reguliert an mehreren Stellen des Komplement-, Plasma-Kallikrein-Kinin- und Fibrinolysesystems die Aktivität von Serin­proteasen. Aufgrund des Gendefekts kommt es entweder zu einem Mangel an C1-Esterase-Inhibitor (Hereditäres Angioödem Typ I) oder zu Funktionseinbußen des C1-Esterase-Inhibitors (Hereditäres Angioödem Typ II) [2, 3].

Beide Typen führen aufgrund der unzureichenden Inhibition zu einer gesteigerten Produktion von Bradykinin, das stark vasodilatatorisch wirkt. Es aktiviert Bradykinin-B2-Rezeptoren auf dem Endothel der Blutgefäße und erhöht so deren Permeabilität. Flüssigkeit tritt aus dem Blut ins umliegende Gewebe und prägt das Krankheitsbild des hereditären Angioödems [3].

Obwohl der C1-Esterase-Inhibitor auch im fibrinolytischen System eine Rolle spielt, konnte bei Betroffenen bisher kein erhöhtes Risiko für Blutungen oder Thrombosen festgestellt werden [4]. In den meisten Fällen wird der Gendefekt autosomal-dominant vererbt. Bei etwa 20 bis 25% der Patienten tritt die Erkrankung jedoch als angeborene de-novo-Mutation ohne familiäre Vorbelastung auf [2, 3].

Mit einer geschätzten Prävalenz von 1:50.000 bis 1:100.000 handelt es sich bei dem hereditären Angioödem um eine seltene Erkrankung. Der Typ I liegt in 85% der Fälle vor [3]. Erste Symptome zeigen sich in der Regel im ersten oder zweiten Lebensjahrzehnt [1]. Eine Manifestation vor dem ersten Lebensjahr tritt bei 7% der Betroffenen auf und ist mit einem problematischeren Krankheitsverlauf assoziiert.

Sehr selten liegen trotz Erkrankung und charakteristischem Krankheitsbild normale bzw. nicht dysfunktionale C1-Esterase­-Inhibitor-Spiegel vor.

In den meisten Fällen sind dafür Mutationen im F12-Gen verantwortlich, das für den Gerinnungsfaktor XII kodiert. Diese und weitere Mutationen führen wie Typ I und II zu einer Bradykinin-vermittelten Ödembildung. Ausnahmen bilden Mutationen, die zu einer erhöhten Durchlässigkeit des Gefäßendothels führen. Die im Laufe des Lebens erworbenen Formen der Bradykinin-vermittelten Ödembildung zählen nicht zu dem hereditären Angioödem und entwickeln sich aufgrund autoimmuner oder maligner Prozesse im Organismus [2, 3].

Zum Nachweis der Erkrankung dient neben der Erfassung des klinischen Gesamtbilds die Bestimmung spezifischer Laborparameter, welche die C1-Esterase-Inhibitor-Konzentration, die C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität und den C4-Spiegel umfassen [1]. Bei beiden hereditären Angioödem-Typen liegt die C1-Esterase-Inhibitor-Aktivität unter 50% des Normalwerts. Eine um die Hälfte verringerte C1-Esterase-Inhibitor-Konzentration kennzeichnet zudem den Typ I, wohingegen der Wert bei Typ II normal bis erhöht ist [1, 2].

Ein erniedrigter Spiegel des Komplementfaktors C4 dient als Indikator der Erkrankung [3]. Die Sensitivität und Spezifität dieses Erkrankungsmarkers sind jedoch begrenzt. Nur im Zusammenhang mit den anderen beiden Werten ist die Komplementfaktorkonzentration aussagekräftig [2]. Spezifische Gentests sind für die eindeutige Diagnosestellung der Typen I und II nicht nötig, können aber herangezogen werden, wenn die C1-Esterase-Inhibitor-Werte uneindeutig sind [1].

Die Therapie des hereditären Angioödems stützt sich auf drei Säulen der Intervention:

• schnelle Kontrolle der akuten Ödemattacke,
• kurzfristige vorbeugende medikamentöse Maßnahmen vor medizinischen Eingriffen und
• die Langzeitprophylaxe [3].

Da der Gendefekt nicht behoben werden kann, steht im Mittelpunkt der Therapie, die Lebensqualität so weit wie möglich zu normalisieren. Ziel der Behandlung ist das Vermeiden von Ödemattacken. Tritt der Akutfall dennoch ein, sollen Arzneimittel die Schwere und Dauer der Attacke reduzieren. Besonders wichtig ist eine umfangreiche Aufklärung des Patienten über auslösende Faktoren und das Verhalten im Akutfall. Ein Notfallausweis kann bei drohendem Ersticken für schnellere Rettung sorgen [1].

Zur Behandlung der Ödemattacke werden in der Leitlinie der World Allergy Organization/The European Academy of Allergy and Clinical Immunology (WAO/EAACI-Leitlinie) drei Wirkstoffe empfohlen: Aus Plasma oder rekombinant gewonnener C1-Esterase-Inhibitor (Berinert^®, Cinryze^®, Ruconest^®), Icatibant (Firazyr^®) oder Ecallantid (Kalbitor^®) (Wirkweise siehe Kasten „Wie wirken Hereditäre-Angioödem-Therapeutika?“). Letzterer ist jedoch bisher nur in den Vereinigten Staaten und einigen lateinamerikanischen Ländern zugelassen [2].

Ob die akute Ödembildung einer Behandlung bedarf, hängt von der Schwere der Attacke ab, die einen milden bis lebensbedrohlichen Verlauf nehmen kann. Folgende Handlungshilfen gelten für den Einsatz einer Bedarfsmedikation:

• Je früher die Anwendung der Bedarfsmedikation erfolgt, desto effektiver kann eine Attacke eingedämmt werden.
• Da Gewebeschwellungen im Gesicht ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Kehlkopfödems bergen, sollten diese stets behandelt werden.
• Ein Kehlkopfödem ist immer ein Notfall und erfordert eine ärztliche Überwachung.
• Eine Ödembildung im Gastrointestinaltrakt ist meist so schmerzhaft, dass eine Intervention unerlässlich ist.

Gefrorenes Frischplasma sollte nur dann zum Einsatz kommen, wenn keine anderen Bedarfsmedikamente zur Verfügung stehen. Neben dem C1-Esterase-Inhibitor sind im Frischplasma auch Proteine des Plasma-Kallikrein-­Kinin-Systems vorhanden, die zu einer vermehrten Bradykinin­-Bereitstellung beitragen und damit die Ödem­attacke verschlechtern können [1]. Kinder erhalten die gleiche Akutmedikation wie Erwachsene, die Dosierung wird entsprechend angepasst [1, 5]. Für Schwangere und Stillende eignet sich die Substitutionstherapie mit C1-Esterase-Inhibitoren [1].

Da mechanische Eingriffe am Körper der Patienten ein großes Risiko für das Auslösen von Ödemattacken bergen, sollte vor chirurgischen, endoskopischen und zahnärztlichen Interventionen stets eine medikamentöse Kurzzeitprophylaxe erfolgen. Ein Interventions-assoziiertes Angioödem kann innerhalb von 48 Stunden nach dem Eingriff auftreten [2]. Zum Einsatz kommen C1-Esterase-Inhibitoren, die wenige Stunden vor der medizinischen Behandlung angewendet werden. Eine Garantie für das sichere Vermeiden einer Ödemattacke kann jedoch auch die prophylaktische Gabe nicht leisten [1].

Um Ödemattacken dauerhaft vorzubeugen und ein im Idealfall anfallsfreies Leben zu ermöglichen, werden Arzneimittel zur Langzeitprophylaxe eingesetzt. Viele Patienten erreichen dadurch eine vollständige Krankheitskontrolle. Empfohlen wird der Einsatz jedoch erst, wenn die Bedarfsmedikation auftretende Ödemattacken nicht ausreichend eindämmen kann. Zu den Mitteln der Wahl nach der WAO/EAACI-Leit­linie gehören die aus Plasma gewonnenen C1-Esterase-In­hibitoren (Berinert^®, Cinryze^®), Lanadelumab (Takhzyro^®) und Berotralstat (Orladeyo^®). Der Einsatz von abgeschwächten Androgenderivaten wie Danazol (in Deutschland nicht mehr zugelassen) und dem Antifibrinolyti­kum Tranexamsäure (Cyklokapron^®) zur Langzeitprophylaxe wird nicht empfohlen.

Androgenderivate sind zwar wirksam, jedoch auch mit zahlreichen unerwünschten Wirkungen, Wechselwirkungen und Kontraindikationen verbunden. Da nur eine ungenügende Datenlage zur Wirksamkeit der Tranexamsäure existiert, sollte diese nur als dritte Wahl-Therapeutikum eingesetzt werden [1, 2].

In der Entwicklung befindet sich derzeit der monoklonale Antikörper Garadacimab des Pharmaunternehmens CLS Behring. Garadacimab hemmt den aktivierten Gerinnungsfaktor XII und soll zur Langzeitprophylaxe des hereditären Angioödems eingesetzt werden. In der zulassungsrelevanten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie VANGUARD senkte Garadaci­mab in einem sechsmonatigen Behandlungszeitraum nach subkutaner monatlicher Verabreichung die Attackenrate im Mittelwert um 87% gegenüber Placebo. Das Risiko für Blutungen oder thromboembolische Ereignisse war unter der Behandlung nicht erhöht [6]. CLS Behring geht davon aus, dass noch im Jahr 2023 die Zulassung beantragt wird [7]. In einer offenen Nachfolgestudie (NCT04739059) untersuchen Wissenschaftler nun die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Garadacimab. Der Studienabschluss ist für November 2025 geplant [8].