Arzneimittel und Therapie

Entzündungshemmer: Bradykinin-Antagonist Icatibant

Das Peptidomimetikum Icatibant ist ein wirksamer und hochspezifischer Antagonist an Bradykinin-B2-Rezeptoren. Die Substanz wurde für die Behandlung von verschiedenen mit Brady–kinin zusammenhängenden Krankheiten entwickelt. Jetzt liegen die Ergebnisse aus zwei klinischen Studien der Phase III zur subkutanen Behandlung des hereditären Angioödems vor. Zum Ende des Jahres soll bei der US-Zulassungsbehörde FDA sowie der europäischen Behörde EMEA ein beschleunigtes Zulassungsverfahren beantragt werden.

Nach Angaben der Jerini AG wurde der letzte Patient in der Phase-III-Studie zur Therapie des hereditären Angioödems (FAST-2) mit Icatibant behandelt. Die FAST-2-Studie ist eine der beiden Phase-III-Studien, die zur Behandlung des hereditären Angioödems (HAE) durchgeführt wurden. In der FAST-1-Studie wurden 56 Patienten in den USA, Kanada, Australien und Argentinien behandelt. In der FAST-2-Studie wurden insgesamt 74 Patienten in zehn europäischen Ländern und in Israel doppelblind mit Icatibant oder der Vergleichssubstanz Tranexamsäure behandelt. HAE-Patienten, die an den FAST-1- und FAST-2-Studien teilgenommen haben, können Icatibant in der offenen Fortführung beider Studien erhalten. Bis heute wurden mehr als 260 Behandlungen in der offenen Fortführung beider Phase-II-Studienarme durchgeführt.

Icatibant wurde im Jahr 2001 von Aventis, nun sanofi-aventis, einlizensiert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Icatibant wurde sowohl von Jerini als auch von Hoechst Marion Roussell (jetzt ebenfalls Teil der sanofi-aventis Gruppe) in klinischen Studien getestet. Bisher wurden mehr als 1300 Personen mit Icatibant behandelt.

Antagonist an Bradykinin-B2-Rezeptoren

Das Peptidhormon Bradykinin wird im Körper lokal im Gewebe gebildet, und zwar sehr häufig als Reaktion auf ein Trauma. Bradykinin erhöht die Durchlässigkeit der Gefäße, erweitert die Blutgefäße, und führt zur Kontraktion von glatten Muskelzellen. Das Hormon spielt eine wesentliche Rolle bei der Schmerzvermittlung. Eine übermäßige Konzentration von Bradykinin ist für die typischen Entzündungssymptome wie Schwellung, Rötung, Überwärmung und Schmerz verantwortlich.

Diese Symptome werden über die Aktivierung von Bradykinin-B2-Rezeptoren vermittelt. Ein übernormal hoher Bradykininspiegel im Blut oder Ge–webe konnte bei verschiedenen Krankheiten nachgewiesen werden. Dazu gehören das hereditäre Angioödem (HAE) und andere Formen von Angio–ödemen, schwere Lebererkrankungen, Verbrennungen sowie allgemein Allergien und Entzündungen.

Synthetisches Dekapeptid

Icatibant ist ein synthetisches Dekapeptid. Es wirkt als Antagonist für das Peptidhormon Bradykinin, indem es den B2-Rezeptor blockiert. Icatibant bindet mit derselben Affinität an die Bradykinin-Rezeptoren wie Bradykinin selbst. Nach Verabreichung bei Tieren oder beim Menschen weist Icatibant eine hohe Stabilität auf.

Einsatz bei verschiedenen Krankheitsbildern

Icatibant wurde in verschiedenen pharmakologischen Modellen untersucht, in denen Bradykinin wahrscheinlich eine wichtige Rolle spielt. Dazu gehören neuropathische, entzündliche und postoperative Schmerzen sowie Erkrankungen des Gefäßsystems. Auch bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Kallikrein-Bradykinin-System aktiviert. Dabei ist Bradykinin für die erhöhte Durchlässigkeit der Gefäßwände verantwortlich. In einem Tiermodell für Leberzirrhose konnte nachgewiesen werden, dass Icatibant die Kochsalz- und Wasserausscheidung verbessert und der erhöhten Durchlässigkeit der Gefäßwände entgegenwirkt.

Icatibant hat nach Angaben von Jerini bei über 850 Anwendungen in Menschen ein sehr gutes Sicherheitsprofil gezeigt. Zurzeit wird Icatibant in zwei klinischen Phase-II-Studien in den Indikationen vererbtes (hereditäres) Angioödem und therapieresistente Bauchwassersucht bei Patienten mit Leberzirrhose getestet. In einer präklinischen Studie wird der Wirkstoff für den Einsatz bei schweren Verbrennungen erprobt.

Eine erhöhte Bradykininkonzentration ist eine der Hauptursachen für die klinischen Symptome von Patienten mit einem hereditären Angioödem. Das hereditäre Angioödem ist eine genetisch bedingte Krankheit, die sehr schmerzhaft ist und lebensbedrohlich werden kann. Charakteristisch sind spontan wiederkehrende Schwellungen an Händen, Füßen, im Gesicht, im Kehlkopf- und im Magen-Darm-Bereich. Durch Schwellungen im Kehlkopfbereich kann es zu lebensbedrohlichen Erstickungsanfällen kommen. Schwellungen im Magen-Darm-Trakt äußern sich in kolikartigen Krämpfen, Übelkeit und Erbrechen. Attacken im Bauchbereich sind aufgrund der Schwellung der Darmwände extrem schmerzhaft.

Die Symptome können durch Insektenstiche, Stress, Infektionen, Inhaltsstoffe von Nahrungsmitteln oder besondere Medikamente ausgelöst werden. Unabhängig vom auslösenden Faktor dauern unbehandelte HAE-Attacken oft zwei bis fünf Tage. Der Zeitraum von den ersten Anzeichen bis zur vollen Ausprägung der Attacke variiert von 20 Minuten bis zu 14 Stunden. Die Patienten haben durchschnittlich zwölf Attacken pro Jahr, manche Patienten berichten jedoch über mehrere schwere Attacken pro Woche, andere haben nur ganz selten einen Anfall.

Das hereditäre Angioödem kommt weltweit bei einem von 10.000 bis 50.000 Menschen vor. Es wird durch eine autosomal dominante Mutation verur–sacht, welche sich auf das C1-Esterase-Inhibitorenzym auswirkt. Dabei kommt es zu einem Defekt oder Mangel dieses Proteins. Infolgedessen tritt eine Funktionsstörung im Komplementsystem auf, was letztendlich zu ungewöhnlich hohen Bradykinin-Konzentrationen im Blut führt. Da die Krankheit dominant vererbt wird, wird sie mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% von einem betroffenen Elternteil an ein Kind weitergegeben. Ungefähr 20% der Fälle gehen auf spontane Mutationen zurück.

Sehr viele HAE-Attacken müssen medizinisch behandelt werden, Attacken im Magen-Darm-Trakt und vor allem im Kehlkopfbereich häufig sogar stationär. Erwachsene HAE-Patienten, die häufig an schweren Anfällen leiden, erhalten meist zur Vorbeugung anabole Steroide wie Danazol, um die Anzahl der Attacken zu reduzieren. Die Einnahme von Steroiden führt zu erheblichen Nebenwirkungen, und trotz regelmäßiger Einnahme treten HAE-Attacken bei einer Vielzahl von Patienten weiterhin auf.

Schnelle Wirkung

In einer Studie wurden 20 HAE-Attacken bei 15 Patienten mit Icatibant behandelt. Acht Patienten bekamen Icatibant subkutan verabreicht, zwölf Patienten intravenös. Alle Patienten berichteten von einer schnellen (im Mittel 30 bis 90 Minuten) Linderung ihrer Symptome nach der Behandlung mit Icatibant. Dabei führte die subkutane Behandlung zu gleichen Ergebnissen wie die intravenöse Gabe.

Icatibant wurde zur Behandlung des hereditären Angioödems für die subkutane Gabe entwickelt. So können es sich die Patienten selbst spritzen. Ein weiterer Vorteil: Der Wirkstoff ist bei Raumtemperatur ein Jahr lang haltbar.

Jerini hat sowohl von der amerikanischen Gesundheitsbehörde Food and Drug Administration (FDA) als auch von der europäischen European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) den Orphan-drug-Status für Icatibant zur Behandlung von Angioödemen erhalten. Dies würde im Falle einer Arzneimittelzulassung die exklusiven Vermarktungsrechte für sieben bzw. zehn Jahre sichern. Darüber hinaus wurde Icatibant von der FDA der Fast-track-Status in der Indikation HAE zuerkannt.


Wirkprinzip von Icatibant


Während einer Attacke des hereditären Angioödems steigt lokal der Bradykinin-Spiegel deutlich an, was zur einer starken Aktivierung der B2-Rezeptoren führt. Dadurch lockern sich die festsitzenden Bindungen zwischen den Endothelzellen und deren Barrierefunktion wird aufgehoben. Plasma tritt aus der Blutbahn ins umliegende Gewebe über: schmerzhafte Schwellungen entstehen. Das synthetische Dekapeptid Icatibant bindet anstelle von Bradykinin selektiv an die B2-Rezeptoren. Icatibant greift somit gezielt in die Ödembildungskaskade ein und kann deren Entstehung und weitere Ausprägung verhindern.


Anwendung bei refraktärer Bauchwassersucht

Die refraktäre Bauchwassersucht (RAIL) ist eine sehr schmerzhafte Krankheit, die durch Anreicherung von Flüssigkeit im Bauchraum ausgelöst wird und als häufige und ernste Komplikation bei Leberzirrhose auftritt. Eine Leberzirrhose ist häufig die Folge von Alkoholmissbrauch, einer viralen oder einer chronisch aktiven Hepatitis mit anderen Ursachen. Die meisten Patienten im fortgeschrittenen Stadium sterben innerhalb von drei Jahren.

Icatibant verbesserte in einem präklinischen Modell zur Leberzirrhose die Natriumretention und die Diurese und verminderte die Ansammlung von Wasser im Gewebe. In einer klinischen Studie der Phase II an acht Patienten mit milder bis moderater Leberzirrhose führte Icatibant zu einer klinisch relevanten Verbesserung der Natrium-, Kalium- und Wasserausscheidung und somit zu einer Verringerung des Körpergewichts. Allerdings konnte in einer weiteren Studie bei 35 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung kein signifikanter Effekt auf die Natriumausscheidung und das Körpergewicht mehr demonstriert werden. Möglicherweise lag das am schweren Erkrankungsgrad der Patienten.

Orphan-drug-Status bei schweren Verbrennungen

Patienten mit schweren Verbrennungen leiden unter mikrovaskulärem Flüssigkeitsaustritt und massiver Ödembildung. In einem präklinischen Modell für schwere Verbrennungen wurden Hinweise gefunden, dass die Lungenödembildung durch eine Behandlung mit Icatibant verringert werden kann. Die Ergebnisse einer weiteren präklinischen Studie sollen die klinische Entwicklungsstrategie für Icatibant in dieser Indikation unterstützen. Im Mai 2004 erhielt Icatibant von der FDA den Orphan-drug-Status für die Ödembehandlung bei Patienten mit schweren Verbrennungen.

Entzündung bei Asthma bronchiale verringern

Asthma bronchiale ist eine chronische Atemwegserkrankung, bei der sich als Reaktion auf verschiedene Ursachen die kleinen Luftkanäle in der Lunge entzünden und verengen. Bradykinin ist ein wichtiger Entzündungsmediator und Bronchokonstriktor bei Asthmapatienten, der Kurzatmigkeit, Husten und Atembeschwerden hervorruft.

In einer früheren placebokontrollierten, klinischen Doppelblindstudie der Phase II, die von Hoechst Marion Roussel durchgeführt wurde, wurden 264 Patienten mit leichten bis schweren Asthmaerkrankungen mit Icatibant oder mit Placebo behandelt. Dabei verbesserten sich die Werte der Lungenfunktionsparameter infolge der Behandlung mit Icatibant erheblich.


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