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Pandemie Spezial

Längst in Deutschland angekommen

SARS-CoV-2-Mutationen verändern die Dynamik der Pandemie

Der vorsichtig optimistische Ausblick auf die Pandemieentwicklung zum Jahresanfang kommt inzwischen ziemlich getrübt einher. Impfstoffe lassen auf sich warten, und der genaue Blick auf die Mutationen des SARS-CoV-2-Erregers lässt auch nichts Gutes erwarten. Fakt ist, dass vor allem die gefürchteten Varianten aus Großbritannien und Südafrika bereits auch hier das Infektionsgeschehen mit prägen. | Von Hermann Feldmeier

Anfang der Weihnachtswoche besuchte eine in Großbritannien studierende Deutsche ihre Familie im Süden Berlins. Sie fühlte sich nicht wohl und ließ sich auf SARS-CoV-2 testen. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zeigte eine Infektion. Aufgrund eines Hinweises des zuständigen Gesundheitsamts wurde die Probe sequenziert. Das Ergebnis war eindeutig: Die Studentin war mit der britischen Variante B.1.1.7 (synonym VOC-202012/01 oder VUI-202012/01) infiziert. Als das Resultat der Sequenzierung eintraf, hatten sich bereits alle anderen Familienmitglieder mit B.1.1.7 angesteckt. Damit war bewiesen, dass die in Großbritannien entstandene Virus-Variante B.1.1.7 in Deutschland eingetroffen und dabei war, sich auszubreiten. Wie rasch sich die Mutante in Deutschland seit Anfang Januar verbreitet hat, lässt sich insofern erahnen, als dass zwei große Krankenhäuser, das ­Vivantes Humboldt-Klinikum in Berlin und das Klinikum Bayreuth, wegen durch B.1.1.7 verursachter Infektionen bei Patienten und Personal zwischenzeitlich komplett in Quarantäne gegangen sind.

Systematische Beobachtung in Großbritannien

Während in Deutschland nur in Ausnahmefällen PCR-positive Proben sequenziert werden, wird in Großbritannien seit dem vergangenen Sommer systematisch das Genom von SARS-CoV-2 sequenziert [1]. Das britische Gesundheitsministerium hat dafür eine eigene Institution geschaffen, die New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group (Nervtag). Mitte November fiel der Nervtag auf, dass sich in der Grafschaft Kent eine bislang unbekannte Virusvariante ausbreitete. Sie erhielt die Bezeichnung Variant of Concern (VOC) 202012/01 und wurde später in B.1.1.7 umbenannt. Eine Untersuchung archivierter Proben zeigte, dass B.1.1.7 erstmalig Mitte September in einem Rachenabstrich vorhanden war.

Vor Gefährlichkeit schon im Dezember gewarnt

Zuerst breitete sich die Mutante in der Grafschaft Kent aus, dann in den benachbarten Grafschaften und erreichte London Anfang Dezember. Am 19. Dezember trat Premierminister Boris Johnson vor die Presse und warnte die Bevölkerung „vor der extrem hohen Ansteckungsgefahr“ durch B.1.1.7. Mittlerweile gehen 80% aller Fälle in der Hauptstadt auf das Konto der Mutante. In ganz Großbritannien sind es zwischen 30 und 50%. Nach Ansicht von Dr. Jeffrey Barrett vom Well­come Sanger Institute in Cambridge, einem auf Sequenzierung spezialisierten Virologen, ist B.1.1.7 dabei, die in ­Großbritannien etablierten Viruslinien vollständig zu ­verdrängen.

Parallel zur geografischen Ausbreitung nahm auf der britischen Insel die Tagesinzidenz von Corona-Infektionen enorm zu - an manchen Tagen waren es 60.000 Fälle. Da zeitversetzt auch die Häufigkeit beatmungspflichtiger Erkrankungen sowie die Zahl der Todesfälle exponentiell zunahmen, steht das nationale Gesundheitssystem vor dem Kollaps.

Mutationen auch in Südafrika, Brasilien, Japan …

Nahezu zeitgleich mit der Expansion von B.1.1.7 in Großbritannien kamen auch aus Südafrika unheilvolle Meldungen. Dort ist die Mutation B.1.351 dabei, zur dominierenden ­Viruslinie zu werden. Nach einer heftigen Pandemie-Welle in den Sommermonaten – also dem südafrikanischen Winter – treibt diese Mutante seit Mitte November eine „Superwelle“ an. In der Provinz Kwazulu-Natal scheint B.1.351 bereits für 90% aller Infektionen verantwortlich zu sein. Auch diese Mutante ist bereits in Deutschland angekommen. Am 11. Januar 2021 wurde B.1.351 erstmals bei Reisenden in Baden-Württemberg und Nordrhein-Westfalen nachgewiesen, die Ende Dezember von einer Reise durch Südafrika zurückgekehrt waren.

Anfang Januar tauchte in Japan eine weitere Variante der B-Mutationslinie mit der Bezeichnung B.1.1.248 auf. Sie war von japanisch-stämmigen Brasilianern bei der Rückkehr in ihr Heimatland eingeschleppt worden – trotz der strengen Quarantäne-Maßnahmen, die in Japan für Einreisende gelten, egal woher sie kommen. In Brasilien wird die Variante B.1.1.248 dafür verantwortlich gemacht wird, dass in der 1,8 Millionenstadt Manaus das Gesundheitssystem seit Anfang des Jahres komplett kollabiert ist. Auch diese Mutante wurde bereits in Deutschland nachgewiesen. Nach Angaben des hessischen Gesundheitsministeriums wurde der Erreger am 21. Januar bei einem aus Brasilien kommenden Reisenden detektiert.

Multiple Mutationen durch ­Immundefizienz

Eine Gruppe von Infektiologen und Immunologen um Steven A. Kemp aus der Abteilung Infektion und Immunität des University College London hat beispielhaft bei einem chronisch immunsupprimierten Patienten gezeigt, wie SARS-CoV-2 „lernt“, eine protektive antikörpervermittelte Immunantwort zu unterlaufen. Das Phänomen ist als Immunevasion bekannt und ist beispielsweise bei der Schlafkrankheit der entscheidende Faktor, warum die durch Einzeller verursachte Erkrankung ohne Behandlung immer zum Tode führt.

Der Patient war aufgrund seiner Immunschwäche über einen Zeitraum von 101 Tagen immer wieder mit Rekonvaleszenten-Plasma und zusätzlich mit Remdesivir ­behandelt worden, blieb aber permanent infiziert. ­Virologische Untersuchungen zeigten, dass sich eine ­Virus-Variante entwickelt hatte, gegen die die im Rekonvaleszenten-Plasma enthaltenen neutralisierenden Antikörper nicht mehr wirksam waren. Der Patient starb letzten Endes an multiplem Organversagen [9]. Die Infektiologen gehen davon aus, dass die Mehrzahl der derzeit kursierenden Varianten mit multiplen Mutationen in Patienten entstanden sind, in denen sich SARS-CoV-2 aufgrund einer Immunschwäche über lange Zeit replizieren konnte.

Mehrere Veränderungen des Spike-Proteins

Allen B-Varianten ist gemeinsam, dass sich die dreidimensionale Konfiguration des Stacheleiweiß (Spike-Protein) an mehreren Stellen geändert hat. Bei B.1.1.7 und B1.351 sind jeweils sieben Aminosäuren ausgetauscht, bei B.1.1.248 sogar zwölf. Alle Mutanten zeigen die sogenannte N501Y-Änderung. Hier ist die Aminosäure Asparagin gegen Tyrosin ausgetauscht. Die in Südafrika und Brasilien zirkulierenden Viruslinien besitzen zusätzlich eine E484K genannte Mutation.

Die Datenlage

Befürchtungen, dass die Virus-Mutanten die Dynamik der Pandemie dramatisch verändern könnten, sind mittlerweile mit Fakten unterlegt. Die Studien konzentrieren sich auf drei Fragestellungen:

  • Hat sich der Grad der Ansteckungsfähigkeit geändert,
  • verursachen die Mutanten häufiger einen schweren Krankheitsverlauf mit Todesfolge und/oder
  • haben sie die Fähigkeit der Immunevasion entwickelt – mit anderen Worten, können sie die nach einer durchgemachten Infektion natürlich erworbene oder eine durch eine Impfung entstandene Immunität unterlaufen?

Für B.1.1.7 ist die Datenlage eindeutig. Diese SARS-CoV-2 Variante ist um durchschnittlich 57% ansteckender (95% Vertrauensbereich 50 bis 74%; in seiner Pressemitteilung hatte der Premierminister Johnson die Zahl „70%“ genannt) [2, 3, 4, 5]. Die höhere Ansteckungsrate scheint mit einer verbesserten Bindung des Spike-Proteins an den ACE-2-Rezeptor zusammenzuhängen: Patienten, die sich mit B.1.1.7 infiziert hatten, zeigten konstant eine höhere Viruslast. Dies wiederum erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung von infizierten auf gesunde Menschen [6].

Ob eine Infektion mit der B.1.1.7-Mutante häufiger zu einem tödlichen Krankheitsverlauf führt, ist umstritten. Ende Dezember hatten britische Gesundheitsexperten eine – wenn auch nur leichte – Zunahme der COVID-19-Mortalität in der Altersgruppe der 60- bis 70-Jährigen errechnet. Die medizinische Direktorin von Public Health England, Prof. Yvonne Doyle, hielt die Zahlen – ein geschätzter Anstieg von 10 auf 13 Todesfälle pro Tausend Infektionen – jedoch für nicht aussagefähig. Sicher ist allerdings, dass eine deutliche höhere Infektiosität von B.1.1.7 letztendlich die Zahl der Neuinfektionen auf Bevölkerungsebene erhöht. Dadurch wird mittelfristig nicht nur die absolute Zahl der beatmungspflichtigen COVID-19-Fälle zunehmen, sondern auch die Zahl der Toten [3].

Die Südafrika-Variante B.1.351 und das brasilianische Pendant B.1.1.248 haben mithilfe der Mutation E484K einen Kniff gefunden, das Antikörper-basierte Immunsystem zu überlisten. Diese Mutation liegt in einer Schlüsselposition, der sogenannten Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Proteins, also an der Stelle, über die neutralisierende Antikörper das Virus inaktivieren. Infolge der Mutation können – nach einer durchgemachten Infektion entstandene – schützende Antikörper das Spike-Protein nicht mehr oder nur unzureichend erkennen. Mit der Konsequenz, dass sich ein Mensch ein weiteres Mal mit der neuen SARS-CoV-2-Variante infizieren kann. Entsprechende Beobachtungen gibt es aus Hongkong, Belgien, Brasilien, Ecuador, Indien und den USA. In einem Einzelfall konnte nachgewiesen werden, dass die Reinfektion durch eine Virus-Variante mit der E484K-Mutation verursacht wurde [7].

Daten aus Manaus deuten darauf hin, dass sich die immunevasive Virus-Mutante B.1.1.248 in der Bevölkerung verbreitet hat. Bei der ersten Pandemie-Welle im Sommer hatten sich nach Schätzungen zwischen 50 und 55% aller Einwohner infiziert. Gleichwohl ist seit Wochen die Zahl der Neuinfektionen extrem hoch mit durchschnittlich 470 Toten pro Tag bei einer Bevölkerung von zwei Millionen. Auch wenn bislang nicht durch Studien untermauert, ist es plausibel anzunehmen, dass ein substanzieller Anteil der Neuinfektionen in Wirklichkeit Reinfektionen sind.

Ähnliches gilt vermutlich auch für Kapstadt. In einem NDR-Podcast hat Prof. Dr. Christian Drosten, Leiter der Abteilung Virologie der Charité Berlin, darauf hingewiesen, dass sich in den Townships von Kapstadt während der ersten Welle etwa die Hälfte der Menschen angesteckt hat. Die große Mehrheit dieser Personen muss nach durchgemachter Infektion schützende Antikörper entwickelt haben. Gleichwohl wird Südafrika seit Wochen von einer zweiten Welle überrollt. Infizieren sich viele Menschen nach einer durchgemachten Infektion erneut, so trifft das Virus auf eine Art Antikörper-Schutzmauer. „Gegen einen solchen Immundruck könnte sich das Virus mit einer Mutation verteidigen“, so Drosten in seinem Podcast.

Mathematik hilft

Im Durchschnitt der letzten drei Wochen liegt in Deutschland der Reproduktionsfaktor R knapp unter 1. Hat R auf Dauer den Wert 0,9, halbiert sich die Tagesinzidenz im Rhythmus von etwa 30 Tagen. Gelänge es, den Reproduktionsfaktor auf 0,66 zu senken, würde sich die Zahl der Neuinfektionen jede Woche halbieren. Dann wäre in wenigen Wochen die Zahl der Neuinfektionen so weit gesunken, dass es unwahrscheinlich wird, dass die gefährlichen Mutanten das Wildvirus verdrängen.

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Wie klar die Logik eines durch eine Variante mit hoher Infektiosität verursachten exponentiellen Wachstums ist, hat der Mathematiker Adam Kucharski von der London School of Hygiene and Tropical Medicine vorgerechnet: Wenn eine Virusmutante im Durchschnitt 1% aller Infizierten tötet, aber gleichzeitig in der Lage ist, mehr Personen pro Zeiteinheit zu infizieren als der Wildtyp, führt das in letzter Konsequenz zu deutlich mehr ­Todesfällen im Vergleich zu einer Virusvariante mit einer Todesfallrate von 2%, aber einer „normalen“ Infektiosität.

Rätseln um den evolutionären Druck

Dass mehrere Viruslinien innerhalb kürzester Zeit ein ganzes Spektrum von Mutationen entwickelt haben, ist nur schwer zu erklären. Es sei denn, man geht davon aus, dass alle Mutationen in einer einzigen Person entstanden sind, beispielsweise in einem Patienten mit einem geschwächten Immunsystem. „Ein halbes Dutzend Mutationen kann sich unter normalem evolutionärem Druck nicht zeitgleich entwickeln“, kommentiert Stephen Goldman, Virologe, an der University of Utah, die rasche Entstehung von neuen Viruslinien mit multiplen Mutationen. Bislang haben die verschiedenen Varianten von SARS-CoV-2 nur zwischen einer und zwei Mutationen pro Monat erzeugt, so der Experte. Dazu passt, dass sich in den meisten Infizierten das Virus nur vorübergehend vermehrt. Repliziert sich das Virus aber über Wochen in einer Person, beispielsweise weil diese immunkomprimiert ist, entstehen Abermillionen von Kopien der Erbsubstanz. Da Mutationen nichts anderes als Kopierfehler sind, steigt mit der Zahl der Kopien automatisch auch die Zahl der Mutanten.

Für das Worst-Case-Szenario – durch Impfung entstandene Antikörper bleiben gegen die Virus-Mutanten wirkungslos – gibt es bislang keinen Beleg. Wie schon früher Biontech/Pfizer hat nun auch Moderna für seine mRNA-Vakzine In-­vitro-Daten vorgelegt, die belegen, dass das Serum geimpfter Personen die Variante B.1.1.7 vollständig neutralisiert [8].

Es ist derzeit keine Strategie erkennbar, wie die Ausbreitung der – unter unterschiedlichen Aspekten – bedrohlichen ­Virusvarianten in Deutschland verhindert werden soll. Gesundheitsminister Spahn hat zwar vorgegeben, dass zukünftig 5% aller positiven PCR-Proben sequenziert werden sollen und die Ergebnisse der Sequenzierung zusammen mit personen- und ortsbezogenen Meldedaten dem Robert-Koch-Institut weitergeleitet werden müssen. Unklar ist aber, nach welchen Kriterien die zu sequenzierenden Proben ausgewählt werden. Sequenzierungen werden zwar vollautomatisch durchgeführt, generieren aber keine Ja-Nein-Information, sondern höchst komplexe Datensätze. Der Zeitaufwand, diese Datensätze virologisch und epidemiologisch zu analysieren, ist enorm. Wie man systematische Sequenzierungen nutzen kann, um lokale Dynamiken von SARS-CoV-2-Varianten zu erkennen, ist seit Langem bekannt, wurde von den deutschen Gesundheitsbehörden aber offensichtlich bislang nicht zur Kenntnis genommen [10].

Fazit

Ob aus Großbritannien, Südafrika oder Brasilien stammend, die gefährlichen Virusmutanten sind längst in Deutschland angekommen. Wo und wie stark sie sich verbreitet haben, ist unbekannt und kann nur durch systematische Sequenzierung eines repräsentativen Teils aller bundesweit positiven PCR-Proben erkannt werden. Der sicherste Weg, um uns vor den Mutanten mit einer deutlich höheren Infektiosität zu schützen, ist die rasche Durchimpfung der Bevölkerung. De facto ist die ambitiöse Impfkampagne nach vier Wochen immer noch nicht aus den Startlöchern gekommen (s. DAZ Nr. 3, 21. Januar 2021). Wird in demselben Tempo weiter­geimpft, würde erst nach 25 Monaten die Hälfte der Bevölkerung immunisiert sein. Das ist viel zu langsam und viel zu spät.

Die Hoffnung, dass mit mehr Sonne und höheren Temperaturen, und dadurch bedingt weniger Kontakten in Innenräumen, die Fallzahlen im Frühling automatisch gegen Null gehen würden, ist trügerisch. Zwar hat eine Studie aus 173 Ländern gezeigt, dass Dauer und Intensität von UV-Licht die Wahrscheinlichkeit der Virusübertragung senken [11]. Ob UV-Licht die relativ geringen Inzidenzen zwischen Mai und September in 2020 nachträglich erklärt, ist eher unwahrscheinlich. Vermutlich war die Zahl der Neuinfektionen nach Ende des ersten Shutdowns unter eine kritische Schwelle gefallen, so dass die Übertragungswahrscheinlichkeit über mehrere Monate einfach sehr gering war.

Kurzum, für die Verhinderung der Ausbreitung von Mutanten gilt dasselbe wie für die etablierten Virus-Zelllinien: Abstand halten, Kontakte maximal reduzieren und sich und andere durch das Tragen hochwertiger Gesichtsmasken schützen. |

Literatur

 [1] Rambaut et al., Preliminary genomic characterization of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations; https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563

 [2] Public Health England, Investigation of novel SARS-CoV-2 variant; https://www.gov.uk/government/publications/investigation-of-novel-sars-cov-2-variant-variant-of-concern-20201201

 [3] Davies et al., Estimated transmissibility and severity of novel SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 in England; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.24.20248822

 [4] Volz et al., Transmission of SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.7 in England: Insights from linking epidemiological and genetic data; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.30.20249034

 [5] Volz et al., Evaluating the effects of SARS-CoV-2 Spike mutation D614G on transmissibility and pathogenicity; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.31.20166082

 [6] Golubchik et al., Early analysis of a potential link between viral load and the N501Y mutation in the SARS-COV-2 spike protein; doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.12.20249080

 [7] Vasques Nonaka et al., Genomic Evidence of a Sars-Cov-2 Reinfection Case with E484K Spike Mutation in Brazil; https://www.preprints.org/manuscript/202101.0132/v1

 [8] Press Release: Moderna COVID-19 Vaccine Retains Neutralizing Activity Against Emerging Variants First Identified in the U.K. and the Republic of South Africa; https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-covid-19-vaccine-retains-neutralizing-activity-against

 [9] Kemp et al., Neutralizing antibodies drive Spike mediated SARS-CoV-2 evasion; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.05.20241927

[10] Page et al., Large scale sequencing of SARS-CoV-2 genomes from one region allows detailed epidemiology and enables local outbreak management; doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.28.20201475

[11] Carleton et al., Global evidence for ultraviolet radiation decreasing COVID-19 growth rates; https://doi.org/10.1073/pnas.2012370118

Autor

Prof. Dr. med. Hermann Feldmeier, Arzt für Mikro­biologie, Infektions­epidemiologie und Tropenmedizin;Mitglied internationaler Fachgremien, die sich mit vernachlässigten Tropenkrankheiten beschäftigen; lehrt und forscht an der Charité Universitäts­medizin Berlin

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