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Arzneimittelmissbrauch

Die Opioid-Krise

Ist der Oxycodon-Missbrauch nur ein amerikanischer Albtraum?

Opioide sind in der Schmerztherapie, insbesondere bei onkologisch oder ischämisch bedingten Schmerzen, Mittel der Wahl. In den USA hat jedoch ein leichtfertiger Umgang zu einer besonderen Krise geführt: Im Jahr 2016 sollen rund 11,8 Millionen US-Amerikaner Opioide missbräuchlich angewendet haben, überwiegend als Schmerzmittel, aber auch Heroinkonsumenten nutzten Opioide [1]. Täglich sollen 130 Menschen in den USA an einer Opioid-Überdosis sterben (Abb. 1) [2]. | Von Jenni Teipelke, Florian Schwermer und Niels Eckstein

Abb. 1: Übersicht über Drogen-Überdosierungenin den einzelnen US-Staaten im Jahr 2017, rot markiert die Staaten mit den höchsten Raten (21,1 bis 57,0/100.000 Einwohner): AZ: Arizona, CT: Connecticut, DC: Washington D.C., DE: Delaware, FL: Florida, Il: Ilinois, IN: Indiana, KY: Kentucky, LA: Louisiana, MA: Massachusetts, MD: Maryland, ME: Maine, MI: Michigan, NH: New Hampshire, NJ: New Jersey, NV: Nevada, MO: Missouri, NM: New Mexico, OH: Ohio, PA: Pennsylvania, RI: Rhode Island, TN: Tennessee, UT: Utah, VT Vermont, WI: Wisconsin, WV: West Virginia [3].

Die Lebenserwartung von US-Amerikanern ist im Jahr 2017 um einen Monat auf 78,6 Jahre gesunken. Ein Rückgang, wie er in ähnlichem Ausmaß zuletzt im 1. Weltkrieg verzeichnet wurde [3] und für den neben illegal gehandelten Substanzen wie Heroin und Fentanyl auch verschreibungspflichtige Opioide mitverantwortlich gemacht werden. Schaut man 40 Jahre zurück, so sah die Verschreibungspraxis für Opioide in den USA anders aus als heute. Aus Angst vor dem Suchtpotenzial der Opioide wurden sie vor 1980 nur sehr zurückhaltend verordnet. Doch diese Einstellung änderte sich, als 1980 im New England Journal of Medicine in einem Leserbrief mitgeteilt wurde, dass eine Opioid-Behandlung von Krankenhauspatienten nur selten eine Sucht auslöst [4]. Diese Aussage ist keinesfalls falsch, obwohl man zu diesem Zeitpunkt nicht von einer evidenzbasierten Datengrundlage sprechen konnte. Durch Instrumentalisierung dieser Mitteilung durch Lobbyorganisationen und Pharmaunternehmen vervierfachten sich daraufhin im Zeitraum von 1999 bis 2010 die Verkaufszahlen von Opioid-haltigen Schmerzmitteln [5]. Falsche Angaben zur Sicherheit der Opioide veränderten die Verschreibungskultur grundlegend [6]. Eine besonders aggressive Vermarktungsstrategie praktizierte beispielsweise die Firma Purdue Pharma ab dem Jahr 1996 mit Oxycontin®, einer Retardtablette mit dem Wirkstoff Oxycodon. Sie versprach zwölf Stunden Schmerzfreiheit, garantiert durch den Retard-Überzug, der zudem das Missbrauchspotenzial aufgrund der ausbleibenden schnellen Anflutung im zentralen Nervensystem senken sollte. Dass der Überzug einfach durch Zerkleinern, Zerbeißen oder Auflösen unwirksam gemacht werden kann, schien damals nicht ernsthaft in Betracht gezogen worden zu sein. Schließlich hatte die FDA im Dezember 1995 das folgende Wording gestattet: „[…] the controlled-release formulation of Oxycontin® would result in less abuse potential, since the drug would be absorbed slowly and there would not be an immediate ‚rush‘ or high that would promote abuse“ [7]. Purdue Pharma ließ Oxycontin® für ein wesentlich breiteres Spektrum an Indikationen (Kopf-, Rücken- und Nervenschmerzen) vermarkten als die schwächere Vorgängervariante MS Contin® (Wirkstoff: Morphin). Ebenfalls Teil der Marketingstrategie war nicht nur die massive Beschäftigung von Pharmareferenten, sondern auch die Einbindung von Ärzten und medizinischen Organisationen in die Werbekampagnen für Oxycontin®, selbstverständlich gegen Bezahlung. Unter anderem wurde von Purdue Pharma an Tausende Ärzte ein Werbe­video verschickt, das das Sucht­risiko von Oxycontin® unter 1% bezifferte [8]. Eine weitere Vermarktungsstrategie, die nach dem deutschen Heilmittelwerbegesetz undenkbar ist, sind Rabatt-Coupons, die in Umlauf gebracht werden (Abb. 2). Die Coupons lassen sich im Internet herunterladen und sind bei 27 verschiedenen Anbietern bei Vorlage einer Oxycontin®-Verordnung einlösbar, darunter Walmart Pharmacy [9].

Abb. 2: Oxycontin®-Coupon zum Ausdrucken von der Seite RxPharmacyCoupons.com [13].

Abhängigkeit und das organisierte Verbrechen

Die suchterzeugende Eigenschaft der Opioide ist direkt proportional zu ihrer analgetischen Wirkstärke, denn beide Eigenschaften basieren molekular-pharmakologisch auf einem Agonismus am μ-Opioid-Rezeptor (Tab. 1). Zusätzlich hängt sie von der jeweiligen Pharmakokinetik der Substanz ab. Beim bestimmungsgemäßen, individuell dosierten Gebrauch von Opioiden besteht nur eine geringe Gefahr der Opioid-Abhängigkeit. Bei längerem Gebrauch und übermäßiger Dosierung kommt es durch eine unphysiologisch lange Stimulation der Opioid-Rezeptoren zur Down-Regulation bzw. Desensibilisierung der Rezeptorpopulation. Dies ist unter anderem zurückzuführen auf eine verminderte Syntheserate von Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) und einer Entkopplung des Rezeptors vom G-Protein [10]. Das Resultat ist eine Toleranzentwicklung, die eine höhere Dosis für die gleiche Wirkung erfordert: der Teufelskreis der Sucht nimmt Fahrt auf, und die Dosis-Eskalation beginnt. Wenn dann der Patient keine weitere Verschreibung erhält und auch die Therapie nicht lege artis ausschleichend beendet worden ist, steht er vor einem Problem [11]. Er sieht sich unter Umständen gezwungen, seine Sucht auf illegalem Wege zu befriedigen. Diesen Markt bedienen große Kartelle, neue illegale Vertriebswege für Heroin, vor allem aus Mexiko, sind entstanden. Heute kommen mehr als 90% des Heroins auf dem US-amerikanischen Markt aus Mexiko (black-tar-Heroine) [12]. Die zeitliche Entwicklung kann grafisch in drei Phasen dargestellt werden, wie Abbildung 3 zeigt. Mit der zunehmenden ärztlichen Verschreibung von Opioiden als Folge der aggressiven Vermarktung ging ein Anstieg der Opioid-Überdosierungen einher. Die Steigerung des Marketings erhöhte das Risiko für Drogentodesfälle signifikant um 9%. Bei 40% der tödlichen Überdosierungen wurde vorab ein Opioid verschrieben [13]. Nachdem eine breite Oxycodon-Abhängigkeit durch das von Purdue Pharma vermarktete Oxycontin® erzeugt worden war (im illegalen Milieu wurde dies als drug pushing bezeichnet), ging die ärztliche Verschreibung durch steigenden behördlichen Druck zurück. Der Arzt verschrieb nach Genesung der Schmerzursache kein Opioid mehr. Deshalb wird es auf dem Schwarzmarkt besorgt. Dort kostet die „Oxy-Pille“ 50 Dollar (ca. 43 Euro). Ist dies dem Patienten zu teuer, erfolgt der Umstieg auf das wesentlich billigere Heroin. Auf dem Schwarzmarkt kostet eine Heroin-Dosis etwa 20 Dollar (ca. 17 Euro) [14]. Hinzu kommt in der Folge ein starker Anstieg des Missbrauchs von vollsynthetischen Opioiden wie Fentanyl oder Carfentanyl (ursprünglich ein Betäubungsmittel für Großwild wie Elefanten oder Nashörner), welche mittlerweile für mehr Todesfälle als natürliche Opioide (Morphin) und halbsynthetische Derivate (Oxycodon/Heroin) sorgen [12]. Durch ihre bis zu 500-fach höhere Potenz werden von diesen Substanzen nur sehr geringe Mengen benötigt, welche leicht über den Postweg versendet werden können. Dieser Schwarzmarkt wiederum wird weniger aus Mexiko, als über chinesische Online-Händler befriedigt [15]. Heroin wird gelegentlich mit unterschiedlichen Substanzen, z. B. Fentanyl, gestreckt (sogenanntes gespiktes Heroin), wodurch die Gefahr der Überdosierung massiv steigt. Fentanyl ist mittlerweile in den USA die Ursache Nummer 1 für eine Opioid-Überdosis [8]. Zudem kann jeder Beikonsum von sedierenden Substanzen (Benzodiazepine, Barbiturate, Alkohol) zu einer lebensgefährlichen Überdosierung führen [10].

Tab. 1: Gesamtintensität der Entzugserscheinungen während der ersten zehn Tage nach Absetzen eines Opioids abgeleitet aus der Summe von Faktoren, die im Rahmen der Abstinenz ausgelöst werden [10].
Opioid
analgetische Stärke
Tagesdosis [mg]
Intensität der Ent­zugs­erschei­nungen
Morphin
1
240
198 ± 16,3
Cyclazocin
20
13,2
103 ± 13,2
Nalorphin
1
240
129 ± 10,6
Butorphanol
5
48
164 ± 15,2
Nalbuphin
0,8
203
136 ± 6,4
Propiram
0,13
1786
130 ± 32
Pentazocin
0,25
580
106 ± 9,3
Buprenorphin
40
8
61 ± 4,2
Oxycodon
2
120
Placebo
35 ± 3,8

Abb. 3: Die drei zeitlich aufeinanderfolgenden Wellen der Opioid-Krise [20].

Opioid-Krise auch in Deutschland zu erwarten?

Heroin ist das in Europa am weitesten verbreitete illegale Opioid. Aus dem aktuellen Europäischen Drogenbericht 2019 geht jedoch hervor, dass in den meisten europäischen Mitgliedstaaten der Heroinkonsum zurückgeht, auch in Deutschland sinkt die Zwölf-Monats-Prävalenz bereits seit 2012. Deutschland zählt im europäischen Vergleich zu den Ländern mit niedrigeren Fallzahlen (Abb. 3) [16]. Die Erstverschreibung von Opioiden bei chronischen, nicht tumorbedingten Schmerzen nahm in Deutschland zwischen 2000 und 2010 um 37% zu [17]. Das am häufigsten missbrauchte Opioid in Deutschland ist Methadon. Dieses wird von 33% der Konsumenten missbraucht [16]. Vergleicht man die Ergebnisse der Country Drug Reports der letzten drei Jahre (Daten von 2015 bis 2017 liegen vor) für Deutschland ist eine deutlich fallende Tendenz in der Kategorie „Hochrisiko-Opioidkonsumierende“ feststellbar. Allein von 2016 auf 2017 ist die Zahl um ein Drittel gesunken (2015: 160.322 (3,0 Hochrisiko-Opioidkonsumierende/1000 Einwohner); 2016: 150.943; 2017: 105.234 (2,0/1000)). Die Zahl der Klienten in Opioid-Substitutionsbehandlung ist dabei fast gleichgeblieben [18 – 20]. Der Arzneimittelverordnungsreport 2018 verzeichnet im Rückblick auf die letzten zwanzig Jahre allerdings eine dreifache Zunahme der Verordnungshäufigkeit von Opioid-Analgetika. Bei Betrachtung des Verordnungsvolumens an Opioid-Analgetika werden am häufigsten (fast 60%) die schwachwirksamen Opioide Tramadol sowie das Kombipräparat Tilidin/Naloxon verordnet. Die Verschreibungshäufigkeit der Tilidin/Naloxon-Kombination (162,7 defined daily dose, DDD, [Mio.]) ist nahezu so groß wie die aller starkwirksamen Opioid-Analgetika zusammen (167,8 DDD [Mio.]) [21]. Zu den starkwirksamen Opioidanalgetika gehören Morphin, Buprenorphin, Fentanyl, Oxycodon, Hydromorphon, (Levo-)Methadon und Piritramid. Nach einem Review einer Expertenkommission des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) aus dem Jahr 2013 besitzt Tramadol in Deutschland jedoch ein niedriges Missbrauchsrisiko [22, 23]. Ebenfalls den schwachwirksamen Opioidanalgetika zuzuordnen sind Dihydro­codein sowie Codein in Kombinationspräparaten. Bei beiden Vertretern dieser Kategorie sind die Verschreibungszahlen jedoch rückläufig (- 9,0%). Während 1996 noch Morphin (WHO-Stufe 3) mit 60% der Verordnungen an starkwirksamen Opioid-Analgetika das Mittel der Wahl war, liegt es heute nur noch bei 9,2%. Diese Entwicklung lässt sich durch die Einführung von Alternativen zu oral appliziertem Morphin in den letzten Jahren begründen. Unter den stark wirkenden Opioiden ist Fentanyl die am meisten verordnete Substanz (32,7%). Die Verordnung der transdermalen Arzneiform von Fentanyl ist 2017 gegenüber dem Vorjahr etwas zurückgegangen (- 1,4%). Leitliniengemäß sollte es nur verordnet werden, wenn die orale Standardmedikation mit Morphin nicht möglich ist. Nach einer Arzneimittelverbrauchsstudie (2004 – 2006) werden diese Leitlinien aber in Deutschland offenbar nicht durchgehend beachtet. Nach dieser Studie waren 85% der mit Fentanyl-Pflastern behandelten Patienten opioidnaiv und 73% hatten keine Schwierig­keiten mit oraler Arzneitherapie [24]. Die Verordnung von Oxycodon weist auch 2017, ebenso wie die Jahre zuvor, einen Zuwachs auf (+ 2,8%). Verordnet wird Oxycodon (41,7 Mio. DDD) inzwischen mehr als doppelt so häufig als Morphin (15,4 Mio. DDD). Bei Levomethadon nahmen die Verordnungszahlen als Analgetikum erneut zu (+ 3,8%) während sie als Substitutionsmittel abnahmen (- 7,4%). Beim racemischen Methadon wiesen 2017 die Verordnungszahlen einen deutlichen Zuwachs auf [21]. Die steigende Verschreibungszahl mag vorschnelle Schlüsse bezüglich einer Opioid-Epidemie zulassen. Doch bei näherer Betrachtung der Verteilung zwischen schwach- und starkwirksamen Opioiden kann diese Sorge entschärft werden, da mehr schwachwirksame Opioide verordnet werden und die Gefahr, ein Abhängigkeitssyndrom zu entwickeln, von den schwachwirksamen über die mittelstarken bis zu den starken und sehr starken Opioiden steigt. Dennoch sollte nicht unterschätzt werden, dass auch schwächer wirksame Opioide ein gewisses Abhängigkeitspotenzial besitzen und leitliniengemäß verschrieben werden sollten. Die Autoren einer 2015 durchgeführten, retrospektiven Analyse von Opioid-Patienten in nicht tumorbedingten Indikationen kommen zu dem Schluss, dass keine Signale einer Opioid-Epidemie in Deutschland vorliegen [25]. Epidemiologische Daten zeigen, dass die erste Nach­frage nach Suchtberatung und/oder Behandlung, die Anzahl der Erstanwender und die Anzahl der Verstöße gegen das Betäubungsmittel-Gesetz (BtMG) aufgrund von Heroin und anderem Opioid-Konsum seit Jahren zurückgehen. Ein Vergleich der Schätzungen der letzten 20 Jahre zeigt, dass sich die Zahl Opioid-Abhängiger kaum geändert hat. Dies er­klären die Autoren durch Stagnierung der Prävalenz und einer Abnahme in ihrer Inzidenz. Opioide scheinen weniger attraktiv für junge Menschen zu sein. Trotzdem zeigen uns die erschreckenden Zahlen aus den USA, dass der Fokus auf präventiven Maßnahmen bleiben sollte [26]. |

Literatur

[1] Behavioral Health Workforce Projections, 2016 – 2030. https://bhw.hrsa.gov/sites/default/files/bhw/health-workforce-analysis/research/projections/Behavioral-Health-Workforce-Projections.pdf

[2] CDC Wonder online databases. CDC/NCHS, National Vital Statistics System, Mortality. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Centres for Diseases Control and Prevention (CDC) 2018, https://wonder.cdc.gov

[3] Xu JQ, Murphy SL, Kochanek KD, Bastian B, Arias E. Deaths: Final data for 2016. National Vital Statistics Reports 2018;67(5), Hyattsville, MD. National Center for Health Statistics www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr67/nvsr67_05.pdf, aufgerufen am 5. März 2019

[4] Porter J et al. Addiction rare in patients treated with narcotics. NEJM 1980;302(2):123, www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJM198001103020221, abgerufen am 5. März 2019

[5] Paulozzi MD, Jones PharmD, Mack PhD, Rudd MSPH. Vital Signs: Overdoses of Prescription Opioid Pain Relievers – United State, 1999-2008. Division of Unintentional Injury Prevention, National Center for Injury Prevention and Control, Center for Disease Control and Prevention 2011;60:5

[6] Lopez G. The opioid epidemic, explained - 2015 was the worst year for drug overdose deaths. Then 2016 came along. 2017 www.vox.com/science-and-health/2017/8/3/16079772/opioidepidemic-drug-overdoses

[7] Timeline of Selected FDA Activities and Significant Events Addressing Opioid Misuse and Abuse. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm338566.htm

[8] Lindner R. Schneesturm und Seelenfinsternis, Frankfurter Allgemeine Zeitung 2019;100:3

[9] OxyContin Coupon. https://web.archive.org/web/20170919081959/www.rxpharmacycoupons.com/oxycontin-coupon.htm, aufgerufen am 5. Januar 2019

[10] Freye E. Opioide in der Medizin, 9. Auflage 2015, Pabst Science Publishers Lengerich

[11] Hurd YL. Cannabidiol: Swinging the Marijuana Pendulum From ,Weed’ to Medication toTreat the OpioidEpidemic. Trends in Neurosciences. In Press, www.sativaisticated.com/wp-content/uploads/2017/02/Cannabidiol-Swinging-the-Marijuana-Pendulum-From-%E2%80%98Weed%E2%80%99-to-Medication-to-Treat-the-Opioid-Epidemic-Cannabis-Research-for-Addiction-to-Opiates.pdf

[12] Ridderbusch K. Trumps Drogen-Dilemma. 9. April 2018, www.welt.de/politik/ausland/article175231682/Donald-Trump-und-der-Drogenkrieg-Amtshilfe-von-den-Lieblingsfeinden.html

[13] Jung B. Opioid-Krise: Welche Rolle spielt die Pharmaindustrie? US-Datenbankanalyse. DAZ-Online 28. Januar 2019, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/01/28/opioid-krise-welche-rolle-spielt-die-pharmaindustrie/chapter: 2, abgerufen am 5. Juni 2019

[14] Evans J. Opioid-Krise in den USA – Ein Drama mit vielen Akteuren. www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-502017/ein-drama-mit-vielen-akteuren/; abgerufen am 15. Januar 2019

[15] Counterfeit Pre-scription Pills Containing Fentanyls: a Global Threat. Drug Enforcement Administration (DEA) Intelligence Brief, 2016, DEA-DCT-DIB-021,16, www.dea.gov/press-releases/2016/07/22/dea-report-counterfeit-pills-fueling-us-fentanyl-andopioid-crisis abgerufen 16. Juni 2019

[16] Europäischer Drogenbericht 2019, www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/11364/20191724_TDAT19001DEN_PDF.pdf, abgerufen am 15. Juli 2019

[17] Just J, Mucke M, Bleckwenn M. Dependence on prescription opioids - prevention, diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2016; 113:213–220,DOI: 10.3238/arztebl.2016.0213

[18] Germany Country Report 2019. The European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), www.emcdda.europa.eu/countries/drug-reports/2019/germany_en, abgerufen am 15. Juli 2019

[19] Germany Country Drug Report 2018. The European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), www.emcdda.europa.eu/countries/drug-reports/2018/germany_en, abgerufen am 15. Juli 2019

[20] Germany Country Drug Report 2017. The European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), www.emcdda.europa.eu/countries/drug-reports/2017/germany_en, abgerufen am 15. Juli 2019

[21] Schwabe U, Paffrath D, Ludwig W-D, Klauber J (Hrsg.). Arzneimittelverordnungs-Report. Springer Berlin 2018

[22] Radbruch L et al. Topical Review in the Abuse and Misuse Potential of Tramdol and Tilidine in Germany. Routledge Taylor & Francis Group 2013, DOI: 10.1080/08897077.2012.735216

[23] Gesetz über den Verkehr mit Betäubungsmitteln (Betäubungsmittelgesetz - BtMG) Anlage III (zu § 1 Abs. 1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel, BGBl. I 2001,1189–1195, www.gesetze-im-internet.de/btmg_1981/anlage_iii.html; aufgerufen am 21. Juli 2019

[24] Garbe E, Jobski K, Schmid U. Utilisation of transdermal fentanyl in Germany from 2004 to 2006. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21:191-198

[25] Marschall U, L´Hoest H, Radbruch L, Hauser W. Long-term opioid therapy for chronic non-cancer pain in Germany. Eur J Pain 2016;20:767-776; doi:10.1002/ejp.802

[26] Kraus L, Seitz NN, Schulte B, Cremer-Schaeffer P, Braun B, Verthein U, Pfeiffer-Gerschel T. Estimation of the number of people with opioid addiction in Germany. Dtsch Arztebl Int 2019;116:137–143, DOI: 10.3238/arztebl.2019.0137

Autoren

Jenni Teipelke studiert angewandte Pharmazie am Campus Pirmasens der Hochschule Kaiserslautern und ist als wissenschaftliche Hilfskraft bei Prof. Dr. Niels Eckstein tätig.

Florian Schwermer studiert angewandte Pharmazie am Campus Pirmasens der Hochschule Kaiserslautern und ist als wissenschaftliche Hilfskraft bei Prof. Dr. Niels Eckstein tätig.

Prof. Dr. Niels Eckstein ist Professor für Regulatory Affairs und Pharmakologie am Campus Pirmasens der Hochschule Kaiserslautern.

 

Fachhochschule Kaiserslautern, 
Standort Pirmasens, Carl-Schurz-Straße 10-16, 66953 Pirmasens

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

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AZ 2019, Nr. 36, S. 5

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