Phytotherapie

Kava ist nicht mehr „bedenklich“

Zu Nutzen und Risiken von Rauschpfeffer

Auf der kürzlich von der AMK veröffentlichten Liste bedenklicher Rezepturarzneimittel stach eine Änderung besonders ins Auge: Die Entfernung von Kava-Kava/Piper methysticum. Diese Anpassung war zweifellos längst überfällig, da der Zulassungs­widerruf für Kava-Präparate durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) von 2007 im Jahre 2014 rechtswirksam aufgehoben wurde. Die teilweise hitzig und emotional geführten Diskussionen um Kava-Kava, das ehemals eine Zulassung als pflanzliches Anxiolytikum besaß, begannen mit der Einleitung des Stufenplanverfahrens durch das BfArM im Jahr 2001 aufgrund von Meldungen über Leberschädigungen. Im Folgenden sollen die Entwicklungen rund um das Thema „Kava“ noch einmal nachgezeichnet werden. | Von Kristina Jenett-Siems
Fotos: Rafael Ben-Ari – stock.adobe.com
Rauschpfeffer (Piper methysticum) Aus dem Kava-Rhizom wird ein wässrigen Kaltauszug hergestellt, der psychoaktiv, angst­lösend und muskelentspannend wirken soll. Auf den pazifischen Inseln wird dieses Getränk traditionell bei zeremoniellen oder religiösen Anlässen und als Genussmittel konsumiert.

Der Kava-Pfeffer, synonym Kava-Kava oder Rauschpfeffer (Piper methysticum) ist ein entfernter Verwandter des Schwarzen Pfeffers (Piper nigrum). Im Unterschied zu diesem werden aber nicht die Früchte sondern das weit verzweigte, bis zu 10 kg schwere Rhizom verwendet. Die ursprüngliche Heimat des zwei bis drei Meter hohen Strauches ist unbekannt, durch die Poly­nesier wurde er auf den Inseln des pazifischen Raums bis nach Hawaii verbreitet und ist heute dort ausschließlich als Kulturpflanze anzutreffen. Die erste ausführliche Beschreibung der Pflanze geht auf George Forster zurück, der James Cook auf seiner zweiten Weltumseglung auf dem Schiff „Resolution“ (1772 – 1775) begleitete. Zu dieser Zeit stießen die Eroberer und Erforscher der Südsee auch erstmals auf den Brauch des Kava-Trinkens, eine Tradition, die auf den Inseln im Pazifik bis heute weit verbreitet ist. Die Einheimischen stellen aus dem frischen oder getrockneten und zerriebenen Rhizom einen wäßrigen Kaltauszug her, der entspannend und beruhigend wirkt.

In den 60er-Jahren des vorigen Jahrhunderts gelang es dann, die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe der Kava-Pflanze zu identifizieren. Die Kava-Pyrone sind Laktone, die biogenetisch aus einem Phenylpropan-Derivat und zwei Acetateinheiten bestehen, wesentliche Vertreter sind (+)-Kavain, Methysticin, Yangonin und verschiedene Dihydro-Derivate (Abb. 1). Weitere Inhaltsstoffe sind charakteristische Chalkon-Derivate, die Flavokavaine (Abb. 2), und das Alkaloid Pipermethystin (Abb. 3), welches allerdings nur in oberirdischen Pflanzenteilen vorkommt. Als molekulares Target der Kava-Pyrone gilt insbesondere der GABAA-Rezeptor, der ja auch für die anxiolytische Wirkung der Benzodiazepine verantwortlich ist. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass Kavain bzw. Kava-Extrakte eine Modulation des Rezeptors bewirken, wobei sie aber weder mit der Benzodiazepin- noch mit der GABA-Bindungsstelle interagieren [1]. Weiterführende tierexperimentelle Untersuchungen fanden sedierende, muskelrelaxierende und spasmolytische Effekte [2]. Die am BfArM (damals noch BGA) angesiedelte Kommission E erstellte 1990 eine Monographie zu Kava, die eine ­Anwendung von 60 mg bis 120 mg Kava-Pyronen/Tag bei nervöser Angst, Spannungs- und Unruhezuständen vorsah, wobei für die Selbstmedikation eine maximale Anwendungsdauer von drei Monaten empfohlen wurde.

Abb. 1: Kavapyrone aus dem Rauschpfeffer Piper methysticum.
Abb. 2: Chalkon-Derivate aus Piper methysticum.
Abb. 3: Pipermethystin ist ein Alkaloid aus den oberirdischen Pflanzenteilen von Piper methysticum.

Effektive Behandlungsoption oder leberschädigend?

In der Folgezeit wurden Phytopharmaka auf Basis von Kava-Extrakten immer populärer und die Produktion des Ausgangsmaterials wurde zu einem wichtigen Wirtschaftsfaktor für die Inseln im Südpazifik. Im Unterschied zur dortigen Tradition wurden in Europa allerdings keine wässrigen Zubereitungen sondern ethanolische bzw. acetonische Extrakte verwendet, die 40 bis 70% Kava-Pyrone beinhalteten. Verschiedene, in den 90er-Jahren durchgeführte klinische Studien konnten eine Überlegenheit der Extrakte gegenüber Placebo belegen [3]. Geprüft wurden die Präparate im Rahmen dieser Studien unter anderem an Patienten mit Angst-, Spannungs- und Unruhezuständen nicht-psycho­tischer Genese, Agoraphobie oder generalisierten Angststörungen, wobei als Beurteilungskriterien unterschiedliche Instrumente wie das Anxiety Status Inventory (ASI, Fremdbeurteilungsskala zur Erfassung von Angstzuständen) oder die Hamilton-Angst-Skala (HAMA) herangezogen wurden. Ein Cochrane Review von 2003 kam nach einer Metaanalyse von sieben Studien zu der Aussage, dass Kava-Extrakte eine effektive Behandlungsoption für Angststörungen darstellen, wobei der Effekt als eher klein bewertet wurde und weitere Forschungen, insbesondere zu Langzeiteffekten angemahnt wurden [4]. Zur gleichen Zeit hatte das BfArM allerdings schon das Ruhen der Zulassung von Kava-haltigen Phytopharmaka einschließlich homöopathischer Zubereitungen mit einer Endkonzentration bis einschließlich D4 angeordnet, alle Präparate mussten 2002 vom Markt genommen werden [5]. Diese Maßnahme sollte der Risikoabwehr dienen, denn seit dem Ende der 90er-Jahre war eine Reihe von Fallbeschreibungen publik geworden, die einen leberschädigenden Effekt von Kava-Präparaten nahelegten. Die Behörde bezog sich dabei auf Meldungen von insgesamt 48 Fällen lebertoxischer Reaktionen in Deutschland, drei davon mit tödlichem Ausgang. Parallel kritisierte das BfArM mangelnde Wirksamkeitsbelege der auf dem Markt befindlichen Präparate, da die vorhandenen Studien gravierende Mängel aufwiesen und nicht nach aktuellen GCP (Good Clinical Practice)-Standards durchführt worden seien. Insofern wurde ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis angenommen, so dass 2007 der endgültige Widerruf der Zulassung für Kava-haltige Arzneimittel erfolgte. Das Vorgehen des BfArM wurde allerdings schon damals von verschiedenen Seiten heftig kritisiert und als unverhältnismäßig angesehen. Tatsächlich beurteilten verschiedene Autoren die Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhangs zwischen der Einnahme eines Kava-Präparates und dem Auftreten von Leberschädigungen in den vorliegenden Fallberichten durchaus sehr unterschiedlich [6]. Professor Teschke, ein Experte für Lebererkrankungen vom Klinikum Hanau, der die angesprochenen Fälle ausführlich analysierte, kam im Deutschen Ärzteblatt 2002 zu dem Schluss, dass toxische Lebererkrankungen durch Kava-Extrakte ­potenziell lebensbedrohend, aber auch äußerst selten seien. Als risikominimierende Maßnahmen empfahl er, ebenso wie die Kommission E, eine Unterstellung unter die Verschreibungspflicht, strikte Einhaltung der empfohlenen Dosierung, kurze Therapiedauer und regelmäßige Kontrollen der Leberwerte [7].

Bezüglich der möglichen Ursachen für die doch recht plötzlich – und in Anbetracht der langjährigen traditionellen Nutzung in der Südsee auch unerwartet – auftretende Häufung von Meldungen über Leberschäden unter Kava (weltweit werden derzeit etwa 100 Fälle gezählt) wurden in der Folgezeit verschiedene Theorien aufgestellt. So wurde unter Anderem spekuliert, dass durch die bei europäischen Herstellern übliche Extraktion mit organischen Lösemitteln lipophile, potenziell lebertoxische Substanzen in die Extrakte geraten könnten, auch eine Verunreinigung mit Schimmelpilzen oder eine zu hohe Konzentration des bekanntermaßen leberschädigenden Alkaloids Pipermethystin wurden in Betracht gezogen. Eine weitere Theorie betrifft die verwendeten Varietäten der Kulturpflanze Piper methysticum. Im Südpazifik wird differenziert zwischen „Noble“- und „Two-day“-Kava. Letzteres gilt als qualitativ minderwertig und steht im Verdacht, zum Auftreten der Nebenwirkungen beigetragen zu haben. Two-day-Kava wurde, als der Bedarf an Rohmaterial Mitte der 90er-Jahre stark anstieg, auf Vanuatu und anderen Südseeinseln angebaut und exportiert, weil dieser Typ bei hohen Kavalakton-Gehalten schneller zur Erntereife kommt als Noble-Kava. Allerdings sind in Two-day-Kava höhere Konzentrationen des Chalkons Flavokavain B vorhanden, das im Tierversuch hepatotoxisch ist [6]. Letztendlich bleiben aber alle diese Theorien spekulativ, da der genaue Mechanismus, der der möglichen Leberschädigung durch Kava zugrunde liegt, bis heute nicht geklärt ist. Als wahrscheinlichste Erklärung wird eine metabolisch- oder immunologisch-vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion angenommen, die dann auch dosisunabhängig auftreten könnte und sicherlich kaum durch mögliche regulatorische Maßnahmen zu verhindern wäre [8].

Dennoch nahm der „Fall Kava“ 2014 eine weitere unerwartete Wende, denn das BfArM unterlag in einem Prozess vor dem Verwaltungsgericht Köln, den verschiedene Herstellerfirmen angestrengt hatten. Dieses Urteil wurde 2015 von einer weiteren Instanz bestätigt. Das Gericht folgte zwar in Teilen der Argumentation der Behörde, kam aber zu der Auffassung, dass der Widerruf nicht gerechtfertigt gewesen sei, da andere Maßnahmen zur Risikominimierung hätten ergriffen werden können – zum Beispiel eine Änderung der Zulassung. Als eine wesentliche Maßnahme stufte das Gericht in diesem Zusammenhang die Verschreibungspflicht ein. Dem Urteil folgte ein erneuter Bescheid des BfArM, in welchem umfangreiche Änderungen der Zulassung bezüglich Dosierung, Warnhinweisen, Anwendungsdauer und Packungsgröße dargelegt wurden [9].

Wöchentlich die Leberwerte kontrollieren

Ein wesentlicher und von den Herstellern heftig kritisierter Aspekt war hierbei die wöchentlich vorgesehene Kontrolle der Leberwerte. Dieser Punkt geht auf einen Vorschlag der Kommission E von 2002 zurück und war damals als risiko­minimierende Maßnahme gedacht, um den drohenden Widerruf der Zulassung zu verhindern. Die Herstellerfirmen argumentierten nun, dass derart strenge Vorgaben nicht mehr zeitgemäß seien und so gingen die gerichtlichen Aus­einandersetzungen weiter. In einer Verhandlung im Oktober 2017 zogen die Richter die Packungsbeilage von Ergenyl® 500 Chrono® (Valproinsäure) als Vergleich heran. Für den Arzneistoff sind dort Leberschädigungen als häufige und dosisunabhängig schwerwiegende bis tödlich verlaufende unerwünschte Arzneimittelwirkung aufgeführt. Um das Risiko zu minimieren wird eine Kontrolle der Leberwerte zu Therapiebeginn und nach vier Wochen empfohlen. Bei klinisch auffälligen Patienten mit erhöhten Leberwerten sollten weitere Verlaufskontrollen erfolgen. Im Vergleich zu Kava seien das geringere Maßnahmen bei höherem Risikoprofil, so die Richter. Der Vorschlag der wöchentlichen Leberwertkontrollen seitens der Kommission E sei somit nicht sachgerecht und schieße über das Ziel hinaus. Das BfArM wurde in diesem Zusammenhang zu einer erneuten aktuellen Bewertung von Kava-haltigen Arzneimitteln aufgefordert, legte allerdings Widerspruch ein [10]. Ein Abschluss der nun schon seit weit über 15 Jahre andauernden rechtlichen Diskussionen erscheint somit weiterhin nicht in Sicht. Interessant ist in diesem Zusammenhang auch ein Blick zur EMA (European Medicinal Agency). Das dort für Arzneipflanzen zuständige Gremium (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) veröffentlichte 2017 einen Bericht zum Thema Kava, in dem weiterhin die Qualität aller vorhandenen Stu­dien zur klinischen Wirksamkeit infrage gestellt wird, während bei der toxikologischen Bewertung zusätzlich zu den bekannten Veröffentlichungen hinsichtlich der Lebertoxizität auf eine Publikation verwiesen wird, die unter chronischer Anwendung eines amerikanischen Kava-Extraktes das Auftreten von Leberkarzinomen bei Mäusen beschreibt [11]. Die Autoren des HMPC bewerten das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Kava erneut als negativ und folgern, dass die Erstellung einer europäischen Monographie nach derzeitigem wissenschaftlichem Kenntnisstand nicht möglich sei [12].

Was machen andere Länder?

Zum Abschluss noch ein Blick über die Grenzen Europas hinaus: In den USA wurde die Diskussion um Kava aufmerksam verfolgt. Die FDA veröffentlichte 2002 eine Warnung, dass der Konsum von Kava mit der Gefahr von Leberschäden verbunden sei. Weitere Maßnahmen wurden seitens der amerikanischen Behörden nicht ergriffen und in den letzten Jahren schossen eine Reihe von Kava-Bars aus dem Boden, in denen das traditionelle Südsee-Getränk zum Zwecke der Entspannung angeboten wird [1]. In Australien sind Kava-Extrakte zu medizinischen Zwecken ebenfalls weiterhin erhältlich. Eine Gruppe um Jerome Sarris vom Institut für Psychiatrie der Universität Melbourne hat sich hier in den letzten Jahren unter dem Motto „back to the basics“ der Untersuchung der klinischen Effektivität von wässrigen Kava-Extrakten gewidmet [13]. 2013 wurde eine Studie veröffentlicht, in der ein wässriger Extrakt (entsprechend einer Tagesdosis von 120 mg Kava-Laktonen) an Patienten (n = 75) mit generalisierten Angststörungen getestet wurde. Die Studienmedikation zeigte eine moderate Effektivität bei signifikanter Überlegenheit gegenüber Placebo [14]. Die australischen Autoren plädieren für eine weitere Untersuchung derartiger wässriger Extrakte, die aus qualitativ hochwertigem Ausgangsmaterial (geschältes Rhizom, gewonnen von bestimmten „Noble“-Kultivaren) produziert werden sollen. Diese sicherlich interessanten Aspekte führen allerdings bezüglich der deutschen Diskussion nicht weiter, da es sich um gänzlich unterschiedliche Extrakte handelt. Ob Kava jemals ein Comeback auf dem hiesigen Markt erleben wird, bleibt daher vorläufig fraglich. |

Literatur

 [1] White CM. The pharmacology, pharmacokinetics, efficacy, and adverse events associated with Kava. J Clin Pharmacol 2018 May 23. doi: 10.1002/jcph.1263. [Epub ahead of print]

 [2] Dingermann T, Loew D. Phytopharmakologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart 2003.

 [3] Loew D: Kava-Kava-Extrakt. Nutzen-Risiko oder ein gesellschaftliches Problem. Dtsch Apoth Ztg 2002;142:1012–1020.

 [4] Pittler MH, Ernst E. Kava extract versus placebo for treating anxiety. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003. DOI: 10.1002/14651858.CD003383.

 [5] Bescheide des BfArM, eingesehen am 30.08.2018 https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/g-l/kavakava.html

 [6] Kuchta K, Schmidt M, Nahrstedt A. German Kava ban lifted by court: The alleged hepatotoxicity of Kava (Piper methysticum) as a case of ill-defined herbal drug identity, lacking quality control, and misguided regulatory politics. Planta Med 2015;81:1647-1653.

 [7] Teschke R. Hepatotoxizität durch Kava-Kava: Risikofaktoren und Prävention. Dtsch Arztebl 2002; 99: A 3411-3418.

 [8] Ernst E. A re-evaluation of kava (Piper methysticum). Br J Clin Pharmacol 2007;64:415-417.

 [9] BfArM, Kava-Kava-haltige Arzneimittel: Risiko für das Auftreten schwerer Leberreaktionen, Änderung der betroffenen Zulassungen, eingesehen am 30.08.2018 https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/g-l/kavakava3.html;jsessionid=8BE249CF131A31BC11C8ECAAF2361550.1_cid354

[10] https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/pharmazie/kava-wieder-verkehrsfaehig, eingesehen am 01.09.2018.

[11] Behl M, Nyska A, Chhabra RS et al. Liver toxicity and carcinogenicity in F344/N rats and B6C3F1 mice exposed to Kava Kava. Food Chem Toxicol 2011;49:2820-2829.

[12] Assessment report on Piper methysticum G. Forst. rhizoma. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal_-_HMPC_assessment_report/2018/04/WC500247397.pdf, eingesehen am 04.09.2018.

[13] Teschke R, Sarris J, Glass X et al. Kava, the anxiolytic herb: back to basics to prevent liver injury? Br J Clin Pharmacol 2011;71:445-448.

[14] Sarris J, Stough C, Bousman CA et al. Kava in the treatment of generalized anxiety disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2013;33:643-648.

Autorin

Priv.-Doz. Dr. Kristina Jenett-Siems studierte Pharmazie an der Freien Universität Berlin, wurde dort promoviert und hat sich 2003 für Pharmazeutische Biologie habilitiert. Forschungsschwerpunkte: Phytochemie und Pharmakologie traditioneller Arzneipflanzen.

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