Infektiologie

Resistenzen überwinden

Ursachen und Auswege

Von Cornelius Domhan, Michael Wink und Stefan Zimmermann | Die aktuelle Resistenzproblematik bei Antibiotika zeigt, wie essenzielle Arzneistoffe wirkungslos werden können (siehe Beitrag „Gefährlich resistent“ S. 32 in dieser DAZ). Was sind die Ursachen und welche möglichen Auswege aus der Resistenzproblematik gibt es?

Ursachenforschung ist ein essenzieller Bestandteil jeder Problemsituation. Bei der Resistenzproblematik ist die Ursache multifaktoriell. Bakterien passen sich neuen Herausforderungen wie Antibiotika durch Mutationen und Selek­tion an, daher ist die Resistenzentwicklung immer auch ein natürlicher Prozess. Aber diese Erklärung wäre zu einfach. In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts waren Resistenzen kaum der Rede wert, obwohl der Prozess der Resistenzentwicklung damals schon in vollem Gange war.

Ein anderer Grund ist der „Over-Use“ von Antibiotika in den letzten Jahrzehnten [1]. Selbst bei milden Erkältungen wurden Antibiotika verschrieben, obwohl bei viralen Erkrankungen Antibiotika gar nicht wirken können. Ein großes Pro­blem ist die Verwendung von Antibiotika in der Landwirtschaft. In Deutschland und den meisten anderen Ländern mit intensiver Tierhaltung werden immer noch mehr Antibiotika in der Landwirtschaft verwendet als in der Humanmedizin. Die Resistenzentwicklung findet beim Tier aber ebenso wie beim Menschen statt. Die stetige Gabe führt zu einem Selektionsdruck auf die Bakterien, sodass am Ende nur die resistenten Keime überleben. Gerade die Antibiotika-Gabe in Massentierhaltungen, bei der nicht immer gewährleistet ist, dass eine ausreichende Antibiotika-Dosis im einzelnen Tier ankommt, ist sicherlich auch für die Resistenzsituation mitverantwortlich. Eine Unterdosierung gilt als einer der Hauptförderer der Resistenzentwicklung. Lange Jahre war in der Pharmaindustrie die Pipeline mit neuen Antibiotika gut gefüllt. Durch die Einführung immer neuer antibiotischer Substanzen waren die Antibiotika den resistenten Bakterien immer einen Schritt voraus. In den letzten Jahrzehnten hat sich das Blatt gewendet. Viele große Pharmaunternehmen haben sich aus der Antibiotika-Forschung zurückgezogen [2]. Hauptsächlich begründet wird dies damit, dass der Markt für Antibiotika kleiner und die Einnahmedauer von Antibiotika kürzer und somit weniger rentabel ist als für Arzneimittel gegen Volkskrankheiten wie Hypertonie und Diabetes. Die kostenaufwendige Forschung und Entwicklung neuer Substanzen lässt sich nur schwer refinanzieren. Die daraus entstandene Innovationslücke an neuen Antibiotika hat sicherlich auch zur Entstehung der aktuellen Therapieproblematik bei Multiresistenzen beigetragen.

Infektionsvermeidung

Um sich erst gar nicht mit der Frage auseinandersetzen zu müssen, mit welchem Antibiotikum ein multiresistenter Keim behandelt werden kann, gibt es eine einfache Lösung: Es darf zu keiner Infektion mit multiresistenten Bakterien kommen. Natürlich können nicht alle Infektionen vermieden werden, aber eine Reduktion der Infektionszahlen wäre wünschenswert. Die wichtigsten Erreger nosokomialer Infektionen werden unter dem Akronym ESKAPE zusammengefasst: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacteriaceae. Eines haben alle ESKAPE-Keime gemeinsam: Sie werden durch direkten Kontakt übertragen. Pseudomonaden und Acinetobacter können auch durch indirekten Flächenkontakt übertragen werden. Ein wichtiger Ansatz ist daher die Händedesinfektion in Krankenhäusern. Das Bundesministerium für Gesundheit gab 2015 einen 10-Punkte-Plan zur Vermeidung behandlungsassoziierter Infektionen und Antibiotika-Resistenzen heraus [3]. Darin werden die Krankenhäuser verpflichtet, Risikopatienten auf 4-MRGN-Keime zu untersuchen und bei positivem Befund zu isolieren. Als 4-MRGN-Keime werden multiresistente, gramnegative Bakterien bezeichnet, die gegen Fluorchinolone, Aminoglykoside, Acylureido­penicilline und Cephalosporine der 3. Generation resistent sind. Ebenso sollen die Hygienestandards und die Schulung des Personals weiter ausgebaut werden. Die Niederlande waren bei der Infektionsprävention von MRSA-Keimen Vorreiter und können als gutes Vorbild dienen, wie die Ausbreitung von ESKAPE-Keimen verringert werden kann. Durch breite Screenings, Isolationsmaßnahmen und strikte Hygiene war es möglich, die MRSA-Infektionszahlen signifikant zu senken. Die Niederlande sind bei der Resistenzproblematik im europäischen Vergleich sehr gut aufgestellt. Allerdings ist dieses erfolgreiche System auch mit höheren Kosten verbunden.

Ressourcenmanagement

Wenn wirkungsvolle Ressourcen wie Antibiotika knapp werden, dann sollten die vorhandenen Antibiotika optimal eingesetzt werden. Streptomycin und Oxytetracyclin wurden jahrzehntelang massenhaft im Pflanzenschutz genutzt [4]. Die Abwägung von wirtschaftlichen Interessen und Resistenzentwicklung hat dazu geführt, dass in vielen Ländern der Einsatz von Antibiotika im Pflanzenschutz verboten wurde. Ein weiteres Beispiel für ein gutes Ressourcenmanagement ist der bewusste Verzicht auf Fluorchinolone in der S3-Leitlinie zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfekte, um diese Antibiotika-Klasse für schwere Infektionen zurückzuhalten [5].

Die Studien zur Toxizität und den Dosierungsintervallen von Colistin sind teilweise mehrere Jahrzehnte alt und entsprechen nicht immer dem aktuellen Stand der Wissenschaft [6]. Durch neue, aussagekräftige Studien kann die Anwendung optimiert und die Toxizität weiter gesenkt werden. Ein Großteil der Antibiotika-Klassen wird auch in der Veterinärmedizin genutzt. Unter anderem auch große Mengen Colistin, das jahrelang in der Humanmedizin fast bedeutungslos war und somit eigentlich ideal für den Einsatz in der Veterinärmedizin. Mit dem Auftreten von 4-MRGN-Keimen kam Colistin zurück in die Humanmedizin, wo die Substanz als Last-Line-Antibiotikum gilt. Daraus ergibt sich eine dringende Frage: Warum muss ein Last-Line-Antibiotikum massenhaft in der Veterinärmedizin verwendet werden? In der Volksrepublik China wurde das Problem erkannt und der Einsatz von Colistin in der Tiermast verboten [7].

Antibiotika haben sicherlich auch eine Daseinsberechtigung in der Veterinärmedizin. Eine Infektion in einer Massen­tierhaltung verbreitet sich extrem schnell, das Ausbleiben einer antibiotischen Behandlung hätte dort massive Folgen. Der Antibiotika-Einsatz in Tieren ist eine schwierige Thematik, da es nicht nur um Resistenzvermeidung und wirtschaftliche Interessen geht, sondern auch eine bezahlbare Proteinversorgung der Bevölkerung als globaler Aspekt zu berücksichtigen ist. Es handelt sich hier auch um ein interdisziplinäres Problem, daher ist eine breite Diskussion notwendig.

Optimierte Therapieansätze

Fortschritt und Verbesserung bedeuten immer, den aktuellen Stand kritisch zu hinterfragen. Daher werden Therapieleitlinien ständig optimiert. In der Apotheke kann man das indirekt, z. B. durch Veränderungen im Verschreibungsverhalten der Ärzte im Einzugsgebiet der Apotheke, verfolgen. Man kann dadurch teilweise erstaunliche Dinge feststellen. Wenn man sich die Abgabezahlen von Ciprofloxacin 100 mg und Cotrimoxazol bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen ansieht, kann man häufig feststellen, dass die Abgabe dieser Substanzen in dem Maße abgenommen hat, wie die Abgabe von Fosfomycin und Metronidazol zugenommen hat. Der Grund hierfür dürfte die veränderte S3-Leitlinie sein. Aber optimierte Therapieansätze gehen weit über die Änderung einer Leitlinie hinaus. Ein Vorbild kann die HIV- oder Krebstherapie sein. In beiden großen Krankheitsfeldern waren Resistenzen ein Problem. Die Monotherapie einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) hat sehr schnell zu resistenten Viren geführt. Der Ausweg war das HAART-Therapieschema, bei dem gleichzeitig verschiedene antiretrovirale Substanzen gegeben werden. Als positives Resultat daraus haben bei HIV-Infektionen Resistenzen an Bedeutung verloren. Bei vielen HIV-Patienten hat das HAART-Schema sogar dazu geführt, dass die Viruslast unter die Nachweisgrenze gefallen ist [8]. Und auch in der Krebstherapie bekommen Patienten häufig mehrere Zytostatika gleichzeitig verabreicht. Nicht nur um Resistenzen zu vermeiden, sondern auch um Synergieeffekte zwischen den Zytostatika zu nutzen. Synergie ist einfach gesagt: 1 + 1 = 3, die Wirkung der einzelnen Substanzen addiert sich nicht, sondern die Wirkung multipliziert sich. Für etablierte Antibiotika sind auch Synergieeffekte beschrieben, z. B. die Kombination von Aminoglykosiden und β-Lactam-Antibiotika [9]. Dieser Ansatz, mit mehreren Substanzen verschiedene bakterielle Targets zu bekämpfen, könnte bei intermediär-empfindlichen Keimen sinnvoll sein. Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist das Antimicrobial Stewardship. Dabei werden Experten speziell auf den Einsatz von Antibiotika im klinischen Alltag geschult und können Empfehlungen für eine optimierte Anwendung geben. Neben einer gezielteren Antibiotika-Therapie für den Patienten können durch Antimicrobial Stewardship unnötige Antibiotika-Verordnungen vermieden und die Resistenz­entwicklung minimiert werden.

Neue Antibiotika

Bakterien sind Meister der Anpassung. Selektionsdruck, Mutationen und hohe Reproduktionsraten führen dazu, dass sie im Laufe der Zeit gegen jedes Antibiotikum resistent werden können. Ebenso ist die Resistenzentwicklung keine neue Sache in der Evolution. Es wurde nachgewiesen, dass das vanA-Resistenzgen, das eine Vancomycin-Resistenz in Enterokokken verursacht, über 30.000 Jahre alt ist [10]. Daher ist die kontinuierliche Entwicklung neuer Antibiotika zwingend erforderlich. Kürzlich empfahl die WHO, ein besonderes Augenmerk auf die Entwicklung von Antibiotika gegen gramnegative Erreger zu richten [11]. Diese Erreger werden in den nächsten Jahren an Bedeutung gewinnen, auch weil bisher kein wirklich innovatives Antibiotikum gegen gramnegative Keime zugelassen ist. Diese Prioritätenliste ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tab. 1: Resistente Bakterien, gegen die neue Wirkstoffe entwickelt werden sollten. Die Bakterien sind nach Prioritätsstufen geordnet und entstammen der aktuellen Prioritätenliste zur Entwicklung neuer Antibiotika der WHO. ESKAPE-Keime sind zahlreich und mit hoher Priorität vertreten.
Prioritätsstufe Bakterium
Resistenzen gegen
ESKAPE-Keim
Priorität 1: kritisch
A. baumannii
Carbapeneme
ja
P. aeruginosa
Carbapeneme
ja
Enterobakterien
3.-Generation- Cephalosporine
ja
Priorität 2: hoch
E. faecium
Vancomycin
ja
S. aureus
Methicillin
Vancomycin
ja
Helicobacter pylori
Clarithromycin
nein
Campylobacter ssp.
Fluorchinolone
nein
Salmonella ssp.
Fluorchinolone
ja
N. gonorrhoeae
3.-Generation-­Cephalosporine
Fluorchinolone
nein
Priorität 3: mittel
Streptococcus pneumoniae
Penicilline
nein
Haemophilus influenzae
Ampicillin
nein
Shigella ssp.
Fluorchinolone
ja

Einige neue Antibiotika sind in der klinischen Erprobung: Fluorchinolone, β-Lactamase-Hemmer, Cephalosporine, Glykopeptide, Carbapeneme, Monobactame, Tetracycline, Lipopeptide und Aminoglykoside, also viele Substanzen mit bekannter Grundstruktur.

Neuartige β-Lactamase-Inhibitoren wie Avibactam besitzen Innovationspotenzial. Im Gegensatz zu den Klassikern Clavulansäure und Tazobactam besitzt Avibactam keine β-Lactam-Grundstruktur (siehe Abb. 1), ebenso ist die Bindung an die β-Lactamase nicht irreversibel. Klassische β-Lactamase-Hemmer sind fast nur gegen β-Lactamasen der Klasse A aktiv. Das Potenzial von Avibactam liegt in der Fähigkeit, zusätzlich gegen β-Lactamasen der Klasse C und teilweise auch gegen Klasse D zu wirken. Für ein Kombinationspräparat aus Ceftazidim und Avibactam hat die FDA Zulassungserleichterung erlaubt, welche bisher nur für ­Zytostatika galten [12]. Der Therapieansatz, Antibiotika-abbauende Enzyme zu inhibieren, ist sehr interessant. Dadurch können Antibiotika wieder wirken, gegen die das Bakterium resistent geworden ist. Ein großer Fortschritt wäre die Entwicklung von Substanzen, die auch gegen andere Resistenzmechanismen aktiv wären. Eine andere interessante Substanz ist Plazomicin (Abb. 1). Es handelt sich um ein Neoglykosid, eine optimierte Form der Aminoglykoside. Das Wirkspektrum von Plazomicin erstreckt sich sowohl auf grampositive Bakterien, als auch auf gramnegative Keime. Bisherige Studien haben gezeigt, dass Plazomicin gegen MRSA sowie Keime mit ESBL und Carbapenemasen wirksam ist. Darüber hinaus wurde bisher keine Oto- und Nephro­toxizität festgestellt, was bisher eine schwerwiegende Nebenwirkung etablierter Aminoglykoside ist [13]. Die eigentliche Innovation besteht in der Stabilisierung der Amino­gruppen, was dazu führt, dass Plazomicin nicht durch Acetyltransferasen inaktiviert werden soll und somit dem klassischen Resistenzmechanismus gegen Aminoglykoside entkommen könnte.

β-Lactamase-Inhibitoren mit alten (Clavulansäure, Tazobactam) und neuen Strukturen (Avibactam, Plazomicin).

Großes Potenzial besitzen auch die antimikrobiellen Pep­tide (AMP), die in der Natur weit verbreitet sind. Leider ist noch kein antimikrobielles Peptid in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung, dennoch ist diese Substanzklasse so interessant, dass es lohnt, einen näheren Blick auf sie zu werfen. Es handelt sich um kurze Ketten aus 12 bis 40 Amino­säuren, die antimikrobiell wirken. In der Natur sind antimikrobielle Peptide vor allem bei Insekten und Amphibien nachgewiesen worden, bei denen sie das Rückgrat des Immunsystems bilden [14]. Bei vielen dieser Peptide konnte gezeigt werden, dass sie starke antimikrobielle Aktivität gegen multiresistente Bakterien besitzen. Durch die Zerstörung der bakteriellen Membran wirken sie schnell, bakterizid und sind nicht von klassischen Resistenzmechanismen betroffen [15]. Antimikrobielle Peptide wirken meist jedoch nicht selektiv gegen Bakterien und werden von Proteasen im Magen-Darm-Trakt zerstört. Daher muss hier noch Entwicklungsarbeit geleistet werden. Auch der Mensch besitzt antimikrobielle Peptide im Speichel, in der Haut, im Darm und in Zellen des Immunsystems [16]. Man nimmt aber an, dass die antimikrobiellen Peptide vom Menschen hauptsächlich als Mediatoren der Immunantwort dienen. Verwandte der antimikrobiellen Peptide, die aus nichtproteinogenen Amino­säuren bestehen, sind Colistin, Daptomycin, Tyrothricin und Bacitracin. Die Anwendung der beiden Letztgenannten ist auf topische Applikationen beschränkt. |

Literatur

[1] Ventola CL. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and ­threats. Pharmacy & Therapeutics 2015;40:277-283

[2] Spellberg B, Blaser M, Guidos RJ, Boucher HW, Bradley JS et al. Combating antimicrobial resistance: policy recommendations to save lives. Clin Infect Dis 2011;52 Suppl5 397-428.

3] Bekämpfung resistenter Erreger: 10-Punkte-Plan zur Vermeidung behandlungsassoziierter Infektionen und Antibiotika-Resistenzen. Bundesministerium für Gesundheit 2015, www.bundesgesundheitsministerium.de

[4] Stockwell VO, Duffy B. Use of antibiotics in plant agriculture. Rev Sci Tech 2012;31:199-210

[5] Epidemiologie, Diagnostik, Therapie, Pravention und Management unkomplizierter, bakterieller, ambulant erworbener Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Patienten. Interdisziplinäre S3 Leitlinie, Langversion 1.1-2, 2017, AWMF Registernummer: 043/044

[6] Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrug resistant gram-negative bacterial infections. Clin Infect Dis 2005;40:1333-1341

[7] Walsh TR, Wu Y. China bans colistin as a feed additive for animals. Lancet Infect Dis 2016;16:1102-1103

[8] Arts EJ, Hazuda DJ. HIV-1 antiretroviral drug therapy. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a007161

[9] Clark RB, Pakiz CB, Hostetter MK. Synergistic activity of aminoglycoside-beta-lactam combinations against Pseudomonas aeruginosa with an unusual aminoglycoside antibiogram. Med Microbiol Immunol 1990;179:77-86

[10] D‘Costa VM, King CE, Kalan L, Morar M, Sung WW, Schwarz C et al. Antibiotic resistance is ancient. Nature 2011;477:457-461

[11] Tacconelli E et al. Global Priority List of Antibiotic-Resistant Bacteria to Guide Research, Discovery and Development of new Antibiotics. World Health organization 2017

[12] DA approves new antibacterial drug Avycaz. FDA News Release, 26. Februar 2015

[13] Zhanel GG, Lawson CD, Zelenitsky S, Findlay B, Schweizer F, Adam H et al. Comparison of the next-generation aminoglycoside plazomicin to gentamicin, tobramycin and amikacin. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012;10:459-473

[14] Melo MN, Ferre R, Castanho MA. Antimicrobial peptides: linking partition, activity and high membrane-bound concentrations. Nat Rev Microbiol 2009;7:245-250

[15] Aleinein RA, Schafer H, Wink M. Secretory ranalexin produced in recombinant Pichia pastoris exhibits additive or synergistic bactericidal activity when used in combination with polymyxin B or linezolid against multi-drug resistant bacteria. Biotechnol J 2014;9:110-119

[16] Wang G. Human antimicrobial peptides and proteins. Pharmaceuticals (Basel) 2014;7:545-94

Autoren

Cornelius Domhan, Apotheker, seit 2015 Doktorand bei Prof. Dr. Michael Wink am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg. Seine Forschung beschäftigt sich mit der Optimierung antibiotischer Substanzen aus der Haut des Amerikanischen Ochsenfrosches Rana catesbeiana.

Prof. Dr. Michael Wink, Biologe, Professor für pharmazeutische Biologie am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg. Seine Forschungsgebiete erstrecken sich über pflanzliche Sekundärstoffe, Biotechnologie, Pharmakologie, Toxikologie, Evolution und Phylogenie.

Dr. Stefan Zimmermann, Oberarzt am Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg. Sein Forschungsgebiet sind gastrointestinale Erreger (u.a. C. difficile und Arctobacter butzleri) und die Automatisierung in der medizinischen Mikrobiologie. Vorsitzender der Ständigen Arbeitsgemeinschaft Klinische Mikrobiologie/Infektiologie in der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie.

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