Infektiologie

„Ein Molekül gegen die Carbapenemasen“

Welche Probleme Infektiologen unter den Nägeln brennen

Zu den wichtigsten nosokomialen Erregern zählen die unter dem Begriff ESKAPE zusammengefassten Keime Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacteriaceae. In den USA sind auch Clostridium difficile und Neisseria gonorrhoeae besonders gefürchtet. Wir haben mit Dr. Stefan Zimmermann, Oberarzt am Zen­trum für Infektiologie des Univer­sitätsklinikums Heidelberg, über die Resistenzsituation und das Potenzial der neu zugelassenen Antibiotika gesprochen.
Foto: Privat
Dr. Stefan Zimmermann

DAZ: Herr Dr. Zimmermann, die Centers for Disease Control (CDC) in den USA beurteilen neben den ESKAPE-Keimen auch die Resistenzsituation gegen Clostridium difficile und Neisseria gonorrhoeae als besorgniserregend. Wie schätzen Sie die Problematik mit diesen beiden Keimen bei uns ein?

Zimmermann: In den USA ist die Anzahl an Gonokokken-Erkrankungen deutlich höher als bei uns. Allerdings beobachten wir auch in Deutschland zum einen eine Wiederzunahme der Gonorrhö und zum anderen deutlich steigende Resistenzraten. Auch hier werden inzwischen vereinzelt wieder alte, lange Zeit nicht verwendete Antibiotika wie z. B. Streptomycin eingesetzt. Clostridium difficile ist in seiner Bedeutung als schwerer Durchfallerreger mit hoher Komplikationsrate auch in Deutschland nicht zu unterschätzen. Allerdings gab es in Kontinental­europa nie die großen Krankenhausausbrüche wie sie vor allem im ersten Jahrzehnt dieses Jahrtausends in Nordamerika beobachtet wurden. Zudem stehen inzwischen schnelle sensitive Testverfahren in der Routinediagnostik zur Verfügung, so dass betroffene Patienten schnell erkannt und richtig behandelt werden können. Dadurch sinkt das Risiko erheblich, den Keim an andere Patienten weiterzugeben, da ab dem erfolgten Nachweis auch die hygienischen Bündelmaßnahmen (Einzel­zimmerisolierung, Handschuh-/Kittelpflege etc.) einsetzen.

DAZ: Mit Daptomycin, Linezolid, Tedizolid, Ceftobiprol und aktuell den Vancomycinen der zweiten Generation wurden in den letzten Jahren einige neue Antibiotika gegen grampositive Erreger eingeführt. Konnte mit diesen Antibiotika die Resistenzlage bei grampositiven Bakterien verbessert werden?

Zimmermann: Ich würde die genannten Antibiotika in zwei Gruppen teilen, da Linezolid bereits 2004 zugelassen wurde und Daptomycin 2006, während die letztgenannten tatsächlich erst in den letzten Jahren ins Portfolio kamen. Anfang des neuen Jahrtausends erlebten wir die Ausbreitung der Vancomycin-resistenten Keime in den Krankenhäusern. Dieser Enterokokken-Resistenz war damals durch übermäßigen Gebrauch von „Wachstumsbeschleunigern“ wie dem Glykopeptid-Antibiotikum Avoparcin in der Tiermast selektioniert worden und hatte sich in der Folge vor allem bei immungeschwächten Menschen ausgebreitet. Da Vancomycin das wichtigste Antibiotikum bei Enterococcus-faecium-Infektionen war, bedeutete dieser Resistenzmechanismus, dass Patienten mit einer Infektion mit Vancomycin-resistenten Enterokokken vorübergehend nicht adäquat therapiert werden konnten. Daher waren die Zulassungen von Linezolid und Daptomycin damals ein wichtiger Schritt bei der Therapie dieser VRE-Infektionen. Leider wurde vor allem Linezolid zu häufig fälschlicherweise auch bei der Kolonisation mit VRE-­Keimen eingesetzt und verfügt zudem nur über einen bakteriostatischen Effekt, so dass sehr schnell auch Vancomycin-resistente Enterokokken nachgewiesen wurden, die auch gegen Linezolid resistent waren. Tedizolid und Cefto­bi­prol gelten nur als eine begrenzte Erweiterung des therapeutischen Spektrums und werden, zumindest bei uns in der Klinik, nur selten eingesetzt, daher kann ich hierzu noch kein abschließendes Urteil abgeben.

DAZ: Besonders gefürchtet sind ja multiresistente gramnegative Keime. Bei problematischen gramnegativen Infektionen wird vermehrt auf Colistin trotz seines nephro- und neurotoxischen Potenzials zurückgegriffen. Ist das in der Praxis ein Problem?

Zimmermann: Die Toxizitätsdaten zu Colistin sind schon älter und stammen zum Teil noch aus den Siebzigerjahren. Damals wurde eine ausgeprägte Nephrotoxizität beschrieben und auch die Neurotoxizität war als Nebenwirkung nicht selten. Seit den Neunzigerjahren wurde die Substanz in vielen Fachbüchern nur noch zur topischen Anwendung (z. B. in Augensalben) empfohlen. Inzwischen wird die Substanz wieder deutlich häufiger eingesetzt, da es bei vielen multiresistenten oder gar panresistenten Problemkeimen derzeit keine Alternative gibt. Zum Glück sehen wir die beschriebene Toxizität in diesem Ausmaß mit heutigen Dosierungsschemata auf modernen Intensivstationen nicht mehr. Trotzdem wäre die Entwicklung besser verträglicher Alter­nativen natürlich wünschenswert.

DAZ: Vor Kurzem sind mit Avi­bactam ein neuartiger β-Lactamase-Hemmer und mit Ceftolozan ein neues Cephalosporin auf den Markt gekommen. Ein Fortschritt?

Zimmermann: Die beiden neuen Substanzen bzw. neuen Cephalosporin- und Betalactamase-Inhibitor-Kombinationen sind ein erster, aber wichtiger Schritt in der Therapierbarkeit von Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Erregern. Dabei hat nach bisherigen Erfahrungen Ceftolozan/Tazobactam eine größere Bedeutung bei multiresistenten Pseudomonaden, während Ceftazidim/Avibactam seinen Fokus bei multiresistenten, zum Teil auch Carbapenem-resistenten Enterobakterien hat. Leider sind beide Substanzen nicht wirksam gegen die sogenannten Metallo-β-Lactam­asen, eignen sich also nicht zur Therapie dieser Carbapenem-hochresistenten Er­regergruppen.

Das Hauptproblem sind die multiresistenten gram­negativen Keime. Es steht zu befürchten, dass sie sich in den nächsten Jahren rasant ausbreiten und dass diese Entwicklung schneller verlaufen könnte, als uns neue wirksame Antibiotika zur Verfügung stehen.

Dr. Stefan Zimmermann

DAZ: Ein Blick in die Zukunft: Wie wird sich die Situation rund um die multiresistenten Erreger in den nächsten Jahren entwickeln?

Zimmermann: Die Nachweisraten für MRSA sind in Deutschland in den letzten Jahren von früher über 22% auf aktuell unter 10% gesunken. Dieser Erfolg konnte durch die strikte Anwendung hygienischer Maßnahmen, aber auch durch schnellere und sensitive diagnostische Verfahren erreicht werden. Allerdings darf der Erfolg nicht zu einem laxeren Umgang mit dem Erreger führen, sondern es müssen alle Anstrengungen unternommen werden, um die Erregerhäufigkeit weiter zu reduzieren. Bei Vancomycin-Resistenz bzw. VRE sehen wir eine relativ stabile Rate an enteralen Kolonisationen bei Patienten und einen leichten Anstieg der Infektionsraten, vor allem bei immungeschwächten Patienten. Da im Vergleich zu MRSA und multiresistenten gramnegativen Erregern (MRGN) die Pathogenität dieser Vancomycin-resistenten Enterokokken eher als gering einzuschätzen ist, sollte das Problem beherrschbar sein. Das Hauptproblem in den nächsten Jahren er­warte ich durch MRGN-Keime. Diese haben sich in vielen europäischen Ländern, vor allem im mediterranen Bereich, bereits deutlich ausgebreitet und stellen aufgrund der Pathogenität der Erreger ein großes Problem dar. Es steht zu befürchten, dass sich MRGN-Erreger auch hierzulande in den nächsten Jahren rasant ausbreiten und dass diese Entwicklung schneller verlaufen könnte, als uns neue wirksame Antibiotika zur Verfügung stehen.

DAZ: Wenn Sie ein „Wunschantibiotikum“ frei hätten – gegen welche Keime und wie würde es wirken?

Zimmermann: Panresistente gramnegative Erreger besitzen häufig die bereits erwähnten Metallo-Carba­penemasen. Bisher gibt es keine wirksamen Inhibitoren für diese aggressiven Enzyme. Ein Molekül, das diese Enzyme zuverlässig hemmt oder Cephalosporine bzw. Carbapeneme, die gegen diese Degradation stabil sind, würde ich mir wünschen.

DAZ: Vielen Dank für das Gespräch! |


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