Fortbildungskongress

Welche Antibiotika sind in der Pipeline und wie sind sie zu bewerten?

Immer mehr Antibiotika verlieren durch Resistenzbildung ihre Wirksamkeit. Gleichzeitig werden immer weniger neue Substanzen gefunden oder gar zugelassen. Nähern wir uns also einem neuen prä-antibiotischen Zeitalter? Nur vorsichtigen Optimismus verbreitete Professor Ulrike Holzgrabe, Universität Würzburg, als sie die Antibiotika in der Pipeline der Pharmaindustrie vorstellte und bewertete.
Prof. Dr. Ulrike Holzgrabe, Würzburg Foto: DAZ/wes

Bei den Glycopeptiden, noch vor wenigen Jahren als Hoffnungsträger gehandelt, sei sie inzwischen sehr pessimistisch, sagte Holzgrabe. Hier erwarte sie keine Markteinführungen mehr.

Aus der Gruppe der β-Lactame wurde 2012 in Deutschland Ceftarolinfosamil (Zinforo) zugelassen. Es zeichnet sich durch eine hohe Aktivität gegen gram-positive Erreger aus, ist aber weniger effektiv gegen gram-negative und Pseudomonaden. Auch dank seiner Lactamase-Stabilität ist Ceftarolin ein sehr potentes β-Lactam, stelle aber keinen entscheidenden Durchbruch dar.

Ceftabiprolmedocaril hat das gleiche Wirkprinzip wie Ceftarolin. Ceftolozan (in Phase III) soll in Kombination mit dem Lactamase-Inhibitor Tazobactam gegeben werden und wirksamer gegen Pseudomonaden sein.

Auch bei den β-Lactamase-Inhibitoren gibt es neue Wirkstoffe. Sie zeichnen sich durch das Fehlen der β-Lactam-Struktur aus. Obwohl sie kovalent an das Enzym binden, inhibieren sie die β-Lactamase reversibel. Da es sich um ein neues Wirkprinzip handelt, könne man von einer Sprunginnovation sprechen. Avibactam aus dieser Gruppe befindet sich in Kombinationen mit den neuen β-Lactamen Ceftarolin und Ceftazidin in der klinischen Erforschung.

Seit 2008 ist Linezolid, ein Oxazolidinon, auf dem Markt. Es ist ein Blockbuster mit einem Jahresumsatz von über 1 Milliarde Euro. Da bereits erste Mutationen auftauchen, werden mit Radezolid und Tedizolid weitere Oxazolidinone erforscht. Die schlechte Datenlage mache hier eine Bewertung schwierig.

Auch in der Gruppe der Chinolone (Gyrasehemmer) gibt es mit Delafloxacin, Finafloxacin und Nemonoxacin neue Wirkstoffe. Die ersten beiden wirken besonders gut in einem leicht sauren Milieu, beispielsweise bei Entzündungen. Finafloxacin hat von der Studienphase II zur Phase III seine Indikation grundlegend geändert, was laut Holzgrabe für Probleme mit der Substanz spreche. Aktuell wird sie nur noch zur topischen Anwendung untersucht. Delafloxacin ist wohl das derzeit aktivste Chinolon, wegen eines Chloratoms anstelle des Fluors dürfte es aber phototoxisch sein. Nemonoxacin ist nicht halogeniert.

Tetracycline/Glycylcycline: Bei der Einführung von Tigecyclin postulierte der Hersteller die neue Gruppe der Glycylcycline. Die Wirksamkeit hängt aber auch hier vom Tetracyclin-Gerüst ab. Das neue Amadacyclin scheint keinen Fortschritt darzustellen, die Phase III-Studie wurde gestoppt. Eravacyclin zeigt eine geringere Nebenwirkungsrate bei ähnlicher Wirksamkeit wie Tigecyclin.

Das neue Makrolid Solithromycin, ein Fluorketolid, hat gegenüber Telithromycin den großen Vorteil, dass es nicht lebertoxisch ist. Cethromycin scheint die Erwartungen nicht zu erfüllen, aktuell wird nur noch eine Wirksamkeit bei milden Pneumonien untersucht.

Plazomicin ist ein neuer Vertreter der Aminoglykoside. Es wirkt synergistisch mit anderen Antibiotika wie Daptomycin, Ceftobiprol, und Linezolid und soll so auch gegen multiresistente Keime einschließlich MRSA, VISA, ESBL und KPC wirken.

Die Oxaborole haben dank einer neuen Struktur tatsächlich einen neuen Wirkmechanismus. Sie hemmen die Proteinbiosynthese und die Leucyl-tRNA-Synthetase der Bakterien und binden an die terminale Adenosin-Ribose. Sie sind wirksam gegen gram-positive wie -negative Erreger.

Keine Revolution in Sicht

Fazit: Fortschritte in der antibiotischen Therapie können laut Holzgrabe erwartet werden

  • durch geringere unerwünschte Wirkungen bei vergleichbarer Wirksamkeit (Solithromycin und Tedizolid),

  • durch ein Überlisten von Resistenz-Mechanismen (Plazomycin, Kombination von Cephalosporinen mit Avibactam) oder

  • durch eine bessere Wirkung (Delafloxacin).

Wirklich neue Wirkmechanismen sind ausgesprochen selten und werden in den nächsten Jahren wohl nicht zu einer Revolution der Antibiotika-Therapie führen.


wes



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DAZ 2013, Nr. 7, S. 55

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