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Infektiologie

Wenn Vancomycin versagt

Resistente Enterokokken bereiten Probleme

Infektionen durch antibiotikaresistente Bakterien zählen schon heute zu den großen Herausforderungen der modernen Medizin. Als größter Problemkeim galt lange Zeit der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Die aktuellen Zahlen des Robert Koch-Instituts zu Krankenhausinfektionen zeigen jedoch, dass der Anteil an MRSA bei Infektionen mit multiresistenten Bakterien inzwischen auf unter 10% gefallen ist. Im Gegensatz dazu nimmt die Zahl an Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) beständig zu. | Von Cornelius Domhan, Florian Umstätter, Stefan Zimmermann und Michael Wink

Enterokokken sind kugelförmige, fakultativ anaerobe, kettenförmig angeordnete, grampositive Bakterien (Abb. 1) [1, 2]. Bekannte Vertreter sind Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium. Sie gehören zum natürlichen Mikrobiom des Menschen und besitzen als opportunistische Erreger große humanpathogene Bedeutung [1, 3].

Fotos: Science Photo Library / Gschmeissner, Steve; Public Health England/Centre for Infections

Abb. 1:Mikroskopische Aufnahme von Staphylokokken und Enterokokken. Während Staphylokokken (links) in Trauben zusammengelagert sind, bilden Enterokokken kettenförmige Strukturen (rechts).

Ihre hohe Widerstandsfähigkeit gegenüber Umwelteinflüssen wie Trockenheit und Hitze kann Enterokokken zu Pro­blemkeimen machen, denn diese große Überlebensfähigkeit steigert die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung [3]. Verschärfend weisen Enterokokken eine natürliche Resistenz gegen eine Vielzahl von Antibiotika auf (Tab. 1). Diese verschiedene Substanzklassen umfassenden natürlichen Resistenzen schränken die Therapiemöglichkeiten von Enterokokken-Infektionen ein. Zusätzlich können Resistenzen gegen weitere Antibiotika erworben werden. Dies geschieht durch spontane Mutationen oder den Austausch resistenzvermittelnder Gene.

Tab. 1: Natürliche und spezifische Antibiotikaresistenzen von Enterokokken [4]. Enterokokken sind gegen eine Vielzahl von Antibiotika natürlich resistent.
natürliche Resistenzen
Substanzklasse
Beispiel
Cephalosporine
Cefuroxim
Semisynthetische Penicilline
Flucloxacillin
Monobactame
Aztreonam
Aminoglykoside
Gentamicin (low-level)*
Lincosamide
Clindamycin
Polymyxine
Colistin
spezifische Resistenzen
Spezies
Substanz
E. gallinarum
Vancomycin (low-level)*
E. casseliflavus
Vancomycin (low-level)*
E. faecalis
Streptogramine, Mupirocin
E. faecium
Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin

* Low-level-Resistenz: Die wachstumshemmende Konzentration des Antibiotikums ist wenige Potenzen über der Grenzkonzentration für eine Resistenz.

Vancomycin-resistente Enterokokken

Die bedeutendsten Einschränkungen der Therapieoptionen resultieren aus Resistenzen gegen Gyrasehemmer (z. B. Ciprofloxacin), sogenannte High-level-Resistenzen gegen Aminoglykoside (Widerstandsfähigkeit gegen hohe Antibiotika-Konzentrationen) und vor allem Resistenzen gegen Vancomycin. Vancomycin-Resistenzen sind eine Unempfindlichkeit gegenüber dem wichtigsten Reserveantibiotikum für Infektionen mit grampositiven Bakterien [6].

Das Glykopeptid Vancomycin wurde erstmals 1953 aus dem Bakterium Amycolatopsis orientalis isoliert [9]. Es hemmt die Zellwandsynthese der Bakterien, indem die Quervernetzung der Muraminsäure-Ketten inhibiert wird [3]. Dabei wird die natürliche Peptidseitenkette des Muramyl-Pentapeptids, einer Zellwandvorstufe, von Vancomycin blockiert [10]. Die Resistenzen von Enterokokken gegen Vancomycin beruhen auf Veränderungen dieser Peptidseitenkette [10]. Vancomycin-resistente Enterokokken verändern diese Sequenz von D-Ala-D-Ala zu D-Ala-D-Lac (Resistenz vom VanA-Typ und Resistenz vom VanB-Typ oder D-Ala-D-Ser (VanC-Typ) [3]. Durch diese Modifikation wird die Affinität von Glykopeptiden zur Zielstruktur reduziert, wobei der VanA-Resistenztyp sowohl gegen Vancomycin als auch gegen Teicoplanin resistent ist, während der VanB-Resistenztyp für Teicoplanin sensibel bleibt. Obwohl Resistenzgene gegen Vancomycin bereits 30.000 Jahre alt sind, hat erst der Selektionsdruck durch Gebrauch von Antibiotika zu ihrer weltweiten Ausbreitung geführt [7]. Vancomycin-resistente Enterokokken wurden erstmals 1988 klinisch beschrieben [8]. In den USA wird inzwischen angenommen, dass über 50% der Enterococcus-faecium-Isolate resistent gegen Vancomycin sind [1]. Auch im Alltag deutscher Kliniken sind Vanco­mycin-resistente Enterokokken ständig präsent, wie die Antibiogramme klinischer Patienten­isolate des Universitätsklinikums Heidelberg beispielhaft zeigen (Tab. 2).

Einteilung der Vancomycin-Resistenzen

Vancomycin-Resistenzen werden in verschiedene Klassen eingeteilt. Obwohl neun Vancomycin-Resistenzklassen beschrieben sind, sind nur die Typen VanA, VanB und in geringem Maße VanC klinisch relevant (Tab. 3). Bei Resistenzen vom Typ VanC handelt es sich um Low-level-Resistenzen, die natürlich bei E. casseliflavus und E. gallinarum vorkommen und nicht zwischen Bakterien ausgetauscht werden können [11]. High-level-Resistenzen durch VanA- und VanB-Resistenz­gene sind transposon- oder plasmidcodiert und können zwischen einzelnen Bakterienarten übertragen werden [3].

Die antimikrobielle Aktivität kann in vitro über die minimale Hemmkonzentration (MHK) bestimmt werden. Während Vancomycin-empfindliche Bakterien eine typische minimale Hemmkonzentration für Vancomycin zwischen 0,5 und 2 mg/l aufweisen, können VanA-Resistenzen zu MHK von über 1000 mg/l führen [3].

Die verschiedenen Resistenztypen unterscheiden sich nicht nur in ihrer Empfindlichkeit gegen Vancomycin, sondern auch gegenüber anderen Vancomycin-Derivaten wie dem Lipoglykopeptid Teicoplanin. Während Stämme mit VanC- und VanB-Resistenzen für Teicoplanin sensitiv sind, sind Stämme mit VanA-Resistenzen nicht empfindlich [3]. Das liegt daran, dass Vancomycin die Expression von VanA- und VanB-Resistenzgenen induziert, während Teicoplanin nur die Expression von VanA-Resistenzgenen induziert [4].

Tab. 3: Hauptresistenztypen und ihre Verbreitung. Die Vancomycin-Resistenzen beruhen auf einer veränderten terminalen Aminosäuresequenz am Muramylpentapeptid. Die Resistenztypen treten auch selten in anderen Enterokokkenarten wie E. durans, E. avium, E. hirae und E. raffinosus auf1. E. casseliflavus und E. gallinarum können zusätzlich die Resistenz­gene für VanA und VanB aufnehmen2 (modifiziert nach [3]).
Resistenzklasse
VanA
VanB
VanC
Vancomycin-Sensitivität
Teicoplanin-Sensitivität
+
+
Expression
induzierbar
induzierbar
konstitutiv
terminale Sequenz Muramylpentapeptid
D-Ala-D-Lac
D-Ala-D-Lac
D-Ala-D-Ser
Übertragbarkeit
+
+
Vorkommen1
E. faecium
E. faecalis
E. faecium
E. faecalis
E. gallinarum2
E. casseliflavus2

Wie gefährlich sind Vancomycin-resistente Enterokokken?

Ein Bakterium, das gegen Vancomycin resistent ist, muss nicht zwingend pathogen sein. Selbst das häufig als Probiotikum eingesetzte Bakterium Lactobacillus rhamnosus GG besitzt eine natürliche Resistenz gegen Vancomycin [17]. Enterokokken sind nicht sehr virulent und wenig pathogen [4]. Eine Hemmung der anaeroben Darmflora z. B. durch eine Therapie mit Metronidazol führt jedoch zu einer massiven Proliferation von Enterokokken [15]. Bei Menschen in gutem Allgemeinzustand ohne zusätzliche Grund­erkrankungen sind Enterokokken-Infektionen meist auf eine Blinddarm- oder Eileiterentzündung beschränkt [4]. Abweichend verhält es sich bei hospitalisierten Patienten. Enterokokken sind typische nosokomiale Erreger, das heißt, diese Infektionen entstehen hauptsächlich während Krankenhausaufenthalten bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem. Nach Clostridium difficile und Escherichia coli sind Enterokokken die dritthäufigsten Erreger nosokomialer Infektionen [16]. Daher werden Vancomycin-resistente Enterokokken zur sogenannten ESKAPE-Gruppe gezählt (siehe Kasten „ESKAPE-Keime“) [14]. In speziellen Patienten­gruppen können sie Infektionen mit erheblicher Mortalität auslösen [4]. Als Risikofaktoren für eine Infektion mit Vancomycin-resistenten Enterokokken sind zu nennen:

  • Multimorbidität,
  • Organtransplantationen mit Immunsuppression,
  • hämatologische und onkologische Patienten,
  • Dialyse sowie
  • ein längerer Aufenthalt auf Intensivstationen [5].

Typischerweise treten hierbei Wundinfektionen, katheter­assoziierte Infektionen, Infektionen der Blutbahn und/oder intraabdominale Infektionen auf [4, 5]. Zu einem Problem der heutigen Medizin entwickelt sich die Übertragbarkeit des Vancomycin-Resistenzgens auf andere Bakteriengattungen [12]. Bereits 1997 sorgte die Entdeckung eines Vanco­mycin-resistenten Staphylococcus-aureus-Isolats (VRSA) für großes Aufsehen [13].

ESKAPE-Keime

ESKAPE ist ein Akronym aus den Anfangsbuchstaben der folgenden einzelnen Bakterienarten:

  • Enterococcus faecium
  • Staphylococcus aureus
  • Klebsiella pneumoniae
  • Acinetobacter baumannii
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Enterobacter species

Ein Großteil nosokomialer Infektionen wird durch diese Keime verursacht. Bei multiresistenten Erregern ist die erfolgreiche antibiotische Therapie erschwert.

Epidemiologie

Seit ihrer Erstbeschreibung 1988 haben sich Infektionen durch Vancomycin-resistente Enterokokken weltweit aus­gebreitet. Nach dem Verbot von Avoparcin, einem Vanco­mycin-ähnlichen Futterzusatzstoff (Wachstumsförderer) in der Tiermast, waren die Resistenzzahlen kurzfristig rückläufig [18]. Inzwischen ist der Anteil invasiver Infektionen durch Vancomycin-resistente Enterokokken wieder stark gestiegen [4]. In Europa sind Resistenzen gegen Vancomycin hauptsächlich bei E. faecium vorhanden [4]. Weltweit sind Resistenzen aus der Klasse VanA am häufigsten, in Deutschland ist der Anteil von VanA und VanB in etwa gleich verteilt [19]. Der Anteil von Vancomycin-Resistenzen bei Infektionen durch E. faecium ist im europäischen Durchschnitt auf 15% gestiegen, in Deutschland sogar auf 16% (Abb. 2) [19]. Auffällig ist die ungleichmäßige Resistenzverteilung in den einzelnen europäischen Staaten (Niederlande 1%; Irland 38%) [19].

Abb. 2: Prozentualer Anteil von Vancomycin-resistenten Enterokokken an Hospitalinfektionen mit E. faecium im europäischen Vergleich [19]. Der Anteil von Vancomycin-resistenten Enterokokken ist in Europa regional stark unterschiedlich. Während in Irland die Zahlen kontinuierlich bei etwa 40% liegen, liegt der Anteil in den Niederlanden bei ca. 1%. Deutschland liegt leicht über dem europäischen Durchschnitt.

Behandlung

Grundsätzlich muss zwischen einer Besiedlung (Vorhandensein von Vancomycin-resistenten Enterokokken z. B. auf der Haut) und einer Infektion unterschieden werden. Eine Besiedlung durch diese Erreger ist nicht behandlungs­bedürftig [4]. Dagegen müssen Patienten mit Vancomycin-resis­tenten Enterokokken-Infektionen in der Regel therapiert werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass Blutinfektionen durch Enterokokken ein niedrigeres pathogenes Potenzial haben als z. B. Infektionen mit S. aureus oder E. coli. Im Allgemeinen gilt, dass E. faecium aufgrund seiner natürlichen Resistenz gegen Aminopenicilline schwerer zu behandeln ist als E. faecalis [4]. Infektionen mit Vanco­mycin-resistenten Enterokokken sind problematisch, weil nur wenige Möglichkeiten einer antibiotischen Therapie vorhanden sind.

Linezolid (Zyvoxid®) ist aktuell das einzige gegen Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken zugelassene Antibiotikum [4]. Bei einer Therapie mit Linezolid können sich jedoch Resistenzen bilden, die spontan über eine Punktmutation entstehen oder durch Resistenzgene auf Plasmiden erworben werden [21, 33]. Linezolid ist derzeit das meist­genutzte Reserveantibiotikum bei VRE-Infektionen, doch die Resistenzraten steigen deutlich [35]. Um auch in Zukunft Linezolid als Reserveantibiotikum gegen Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken nutzen zu können, sollte diese Substanz nur zurückhaltend und abgewägt eingesetzt werden [4].

Als weiteres Reserveantibiotikum für VRE-Infektionen gilt Tigecyclin (Tygacil®). Die Wirksamkeit gegen Vancomycin-resistente Enterokokken im Patienten ist nicht einschätzbar, weshalb nur eine sehr eingeschränkte Anwendungsempfehlung vorliegt [4]. Resistenzen gegen Tigecyclin sind zwar bekannt, bisher aber sehr selten [22, 35]. Tigecyclin sollte zur Behandlung von Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken nur nach Abwägung möglicher Therapiealternativen, mit einem Kombinationsantibiotikum, beispielsweise einem Carbapenem oder Daptomycin, als letzte Option unter engmaschiger Überwachung der Nebenwirkungen eingesetzt werden [4, 23].

Bei Infektionen mit multiresistenten, grampositiven Keimen wird in der Regel Daptomycin (Cubicin®) als letzte Therapieoption eingesetzt. In den zugelassenen Dosierungen ist Dapto­mycin jedoch nicht gegen Enterokokken wirksam [4]. Entsprechend der Empfehlung der EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) wird allerdings ein Einsatz zur Behandlung einer Enterokokken-Endokarditis bei erhöhter Dosierung diskutiert [34]. Insgesamt ist die Studienlage jedoch widersprüchlich, weshalb keine Aussage über die Wirksamkeit von Daptomycin zur Behandlung von Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken gemacht werden kann.

Die neueren Glykopeptid-Derivate wie Teicoplanin (Targocid®), Oritavancin (Orbactiv®, in Deutschland nicht im Handel), Telavancin (Vibativ®) und Dalbavancin (Xydalba®) sind in vitro gegen Resistenzen der Typen VanB und VanC wirksam (Oritavancin ist in vitro sogar gegen VanA-Resistenzen wirksam), aber sie werden bisher nicht zur Therapie einer VRE-Infektion herangezogen. Einerseits liegt das daran, dass Isolate mit VanC-Resistenz zusätzlich Resistenzgene der Typen VanA und VanB aufnehmen können [4]. Andererseits ist Teicoplanin zwar in vitro gegen Enterokokken mit VanB-Resistenzen wirksam, es kann aber in der klinischen Anwendung zu mutationsbedingtem Therapieversagen kommen [20]. Synergieeffekte können auch bei antibio­tischen Therapien erfolgsversprechend sein. Bei der Behandlung einer Endokarditis durch E. faecalis setzt man auf eine Kombination von Ampicillin und Gentamicin, um Low-level-Resistenzen zu überwinden [3, 4]. Voraussetzung für diese Therapie ist jedoch, dass gegen keine der Antibiotikaklassen eine High-level-Resistenz vorliegt [4].

Nichtmedikamentöse Behandlung

Die nichtmedikamentösen Behandlungsmöglichkeiten konzentrieren sich auf die Prävention therapiebedürftiger Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken [4]. Vancomycin-resistente Enterokokken sind in der Lage, lange auf unbelebten Flächen wie Telefonen, Türgriffen, Thermometern und medizinischen Instrumenten zu überleben [24]. Sie können sowohl direkt über Hände als auch indirekt über Gegenstände übertragen werden [25, 26]. Daher werden Vancomycin-resistente Enterokokken häufiger übertragen als alle anderen multiresistenten Bakterien [27]. Wirkungsvolle Hygienemaßnahmen und damit eine Reduktion der Übertragungswahrscheinlichkeit dieser Erreger könnten ein Instrument zur Einschränkung von Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken darstellen.

Es konnte gezeigt werden, dass die Basishygiene die wichtigste Maßnahme zur Prävention einer Übertragung der resistenten Enterokokken ist [4]. Andere Einzelmaßnahmen, wie ein Screening der Patienten bei Krankenhausaufnahme, die räumliche Isolierung von infizierten Patienten oder einfache Schutzmaßnahmen wie das Tragen von Handschuhen und Kitteln, haben sich als nicht ausreichend erwiesen [4, 36]. Eine Schulung des Personals ist Voraussetzung für eine erfolgreiche Umsetzung mehrerer, parallel angewendeter Präventionsmaßnahmen. Auch die Einbeziehung des Patienten und die konsequente Umsetzung von Händedesinfektion nach dem Toilettengang, vor Arzneimitteleinnahme und vor Mahlzeiten hat sich als hilfreich erwiesen [4].

Ausblick

Aufgrund der sinkenden Zahl Methicillin-resistenter Staphylokokken und der steigenden Zahl Vancomycin-resistenter Enterokokken müssen Enterokokken kritisch beobachtet werden. In den USA wurde der breite Einsatz von Vancomycin eingeschränkt, um eine Selektion Vancomycin-resistenter Erreger zu vermeiden [3]. Aufgrund mangelnder antibiotischer Therapieoptionen steht aktuell die Optimierung nichtmedikamentöser Maßnahmen zur Infektions- und Übertragungsprophylaxe im Vordergrund. Um jedoch Vancomycin-resistente Enterokokken in voller Stärke bekämpfen zu können, sind neue Antibiotika zwingend erforderlich, die alle Vancomycin-Resistenztypen überwinden können. Die World Health Organisation (WHO) hat daher manifestiert, dass die Entwicklung neuer Antibiotika gegen Vancomycin-resistente Enterokokken eine hohe Priorität besitzt [28].

Ein Ansatz sind sogenannte antimikrobielle Pep­tide (AMP). Diese werden von vielen Organismen produziert und besitzen ein breites antimikrobielles Wirkspektrum, ohne dabei für klassische Resistenzmechanismen zugänglich zu sein. Die Optimierung dieser Peptide kann für neue antibiotische Optionen gegen multiresistente Bakterien erfolgversprechend sein [32].

Ein weiterer interessanter Ansatz ist eine gezielte antibakterielle Therapie mit Bakteriophagen. Phagen sind Viren, die artspezifisch Bakterien angreifen können. Im Gegensatz zu einer klassischen Antibiotikatherapie wird das natürliche Mikrobiom nicht geschädigt. Erste Ansätze, mit Bakteriophagen selektiv Vancomycin-resistente Enterokokken zu bekämpfen, waren erfolgreich [37]. Vor einer klinischen Anwendung müssen jedoch Probleme wie eine schnelle Resistenzentwicklung oder die Freisetzung zytotoxischer Endo­lysine gelöst werden [38].

Auf einen Blick

  • Vancomycin-resistente Enterokokken haben in den letzten Jahren als Erreger deutlich zugenommen.
  • Die Resistenz gegen Vancomycin stellt eine Unempfindlichkeit gegen das wichtigste Reserveantibiotikum für grampositive Bakterien dar.
  • Die Vancomycin-Resistenz beruht auf Veränderungen der Zielstruktur in der bakteriellen Zellwand.
  • Linezolid ist derzeit das meistgenutzte Reserveantibiotikum bei Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken, doch die Resistenz­raten steigen deutlich.
  • Am Beispiel von Vancomycin-resistenten Enterokokken wird deutlich, dass dringend neue, ­klinisch effektive Antibiotika benötigt werden.

Alternative Lösungsansätze, die in der aktuellen Forschung verfolgt werden, sind die Indikationserweiterung neuer Vancomycin-Derivate wie Oritavancin zur Behandlung von Infektionen mit Vancomycin-resistenten Enterokokken und Modifikationen von Vancomycin [29]. Eine Idee ist es, Vancomycin so zu modifizieren, dass das veränderte Vancomycin-Bindungsmotiv resistenter Enterokokken gebunden werden kann, oder es werden strukturelle Veränderungen an Vancomycin vorgenommen, um zusätzliche Bindungsmotive einzufügen, die einen zweiten Wirkmechanismus erhoffen lassen [30, 31]. Es bleibt abzuwarten, ob diese Therapieoptionen in absehbarer Zeit dem Markt zur Verfügung stehen und die wachsende Problematik der Vancomycin-resistenten Enterokokken unter Kontrolle gehalten werden kann.

 

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Autoren

Dr. Cornelius Domhan, Apotheker, ist akademischer Mitarbeiter am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg. Seine Forschung beschäftigt sich mit der Optimierung antibiotischer Substanzen aus der Haut des Amerikanischen Ochsenfrosches (Rana catesbeiana).

Prof. Dr. Michael Wink, Biologe, ist nach Stationen in Bonn, Braunschweig, Köln, München und Mainz seit 2019 Seniorprofessor für Pharmazeutische Biologie am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg. Seine Forschungsgebiete erstrecken sich über pflanzliche Sekundärstoffe, Biotechnologie, Pharmakologie, Toxiko­logie, Evolution und Phylogenie. Er ist Autor zahlreicher Bücher und Autor/Coautor von über 1000 Publikationen.

Dr. Stefan Zimmermann, Oberarzt am Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg. Sein Forschungsgebiet erstreckt sich auf gastrointestinale Erreger (u. a. Clostridium difficile und Arcobacter butzleri) und die Automatisierung in der Medizinischen Mikrobiologie. Er ist Vorsitzender der Ständigen Arbeitsgemeinschaft Klinische Mikrobio­logie / Infektiologie in der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie.

Florian Umstätter, Apotheker, promoviert aktuell bei Prof. Mier in der Abteilung Radiopharmazeutische Chemie am Universitätsklinikum Heidelberg. Seine Arbeit befasst sich mit der Entwicklung und Optimierung antimikrobieller Wirkstoffe.

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