Interpharm 2017 - Aus der Pipeline

Eine Innovation gegen Alzheimer ...

... und Neuigkeiten zur nicht-alkoholischen Fettleber

ck | Prof. Dr. Manfred Schubert-­Zsilavecz und Prof. Dr. Dieter Steinhilber, beide von der Goethe-Universität Frankfurt, berichteten gleich über drei Wirkstoffe in der Pipeline, die für die nicht-­alkoholische Fettlebererkrankung entwickelt wurden. Und neben Lesinurad für die Gicht, Crisaborol bei atopischer Dermatitis wurde auch noch eine „richtige“ Innovation vorgestellt: der Antikörper Aducanumab, der ein Fortschreiten der Demenz verhindern kann.

Als nicht-alkoholische Fettleber bezeichnet man die Einlagerung von Fett in die Hepatozyten, die nicht durch erhöhten Alkoholkonsum bedingt ist. Der Oberbegriff nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease) umfasst die einfache Fettleber (NAFL, nonalcoholic fatty liver), bei der neben der Verfettung keine entzündlichen Veränderungen auftreten, und die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH, nonalcoholic steatohepatitis), die durch eine entzündliche Reaktion mit Hepatozytenschäden charakterisiert ist. Eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung wird mit der Entstehung von Fibrosen, Zirrhosen und Formen des hepatozellulären Karzinoms in Verbindung gebracht. Als neuer Therapieansatz gilt der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR), zu dessen natürlichen Liganden auch Gallensäuren zählen. FXR wird hauptsächlich in Leber, Darm und den Nieren exprimiert. Seine Aktivierung moduliert verschiedene metabolische, inflammatorische und immunologische Signalwege. Als Folge der Rezeptoraktivierung durch Obeticholsäure werden Gallensäuren vermindert synthetisiert und verstärkt sezerniert. Dadurch nimmt ihre toxische Wirkung auf die Hepatozyten ab. Obetichol­säure beeinflusste in Phase-III-Studien auch eine nicht-alkoholische Fett­lebererkrankung günstig. Für diese Indikation rechnet der Hersteller 2018 mit einer Zulassung. Ein weiteres Therapieprinzip bei NAFLD repräsentiert Elafibranor. Es ist ein PPAR-α- und -δ-Agonist, das heißt es stimuliert die Peroxisomenproliferator-aktivierten-Rezeptoren(PPAR) α und δ. So können unter anderem HDL-Spiegel, Fett­säuretransport und β-Oxidation der Fettsäuren erhöht werden. In den bisherigen Studien wurden Steatose, Entzündungen und Fibrose der Leber verringert. Auch die Gabe des Fettsäure-Gallensäure-Konjugats Aramchol erscheint Erfolg versprechend. Es konnte in Phase-II/III-Studien den Leberfettgehalt im Vergleich zu Placebo erheblich reduzieren. Auch hier könnte 2018 mit einer Zulassung gerechnet werden.

Foto: DAZ/Alex Schelbert
Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

Lesinurad gegen Gicht

Die entzündlichen Prozesse bei der Gicht gehen mit der Bildung von Harnsäurekristallen im Gelenk oder gelenk­nahen Geweben einher, wenn der Harnsäurespiegel im Blut über 6,4 mg/dl steigt und Harnsäure ausfällt. Therapie der Wahl eines akuten Gichtanfalls sind nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), auch Corticoide werden eingesetzt. Colchicin wirkt langsamer, es wird bei Kontraindikation gegen Cortison und NSAR empfohlen. Eingesetzt werden auch Xanthinoxidase-Hemmer (Allopurinol, Febuxostat) und Urikosurika (Benzbromaron, Probenecid), die die Bildung von Harnsäure verhindern bzw. ihre Ausscheidung fördern. Reichen diese Möglichkeiten nicht, so kann über eine Hemmung der Rückresorption der Harnsäure in der Niere eingegriffen werden. Dort gibt es den apikalen Harnsäuretransporter URAT1 und den organischen Anionentransporter 4 (OAT4). Werden sie gehemmt, wird die Ausscheidung der Harnsäure mit dem Urin erhöht. Dies gelingt mit Lesinurad, das nicht als Monotherapie eingesetzt wird, sondern in Kombination mit einem Xanthinoxidase-Inhibitor. Lesinurad wird vor allem über CYP2C9 metabolisiert, weshalb bei Poor Metabolizern und bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren Vorsicht geboten ist. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist es kontraindiziert.

Foto: DAZ/Alex Schelbert
Prof. Dr. Dieter Steinhilber

PDE-4-Hemmer Crisaborol

Als ein neues antiinflammatorisches Externum bei schwacher bis mittelschwerer atopischer Dermatitis stellten Steinhilber und Schubert-Zsilavecz Crisaborol vor. Es hemmt die Phosphodiesterase 4 (PDE-4), was zu einer Erhöhung des intrazellulären cAMP-Spiegels führt. Die Folge ist eine reduzierte Bildung proinflammatorischer Zytokine. Es gibt zwar mit Roflumilast und Apremilast schon zwei zugelassene PDE-4-Inhibitoren. Sie stehen jedoch nur zur oralen Anwendung zur Verfügung. Crisaborol als eine kleine Bor-haltige Verbindung ist sehr lipophil. Es eignet sich gut zur topischen Applikation, da es leicht über die Haut aufgenommen werden kann. Crisaborol wird in erheblichem Ausmaß in der Leber metabolisiert, so dass viele Interaktionen mit CYP-­Enzymen denkbar sind. In den USA wurde Crisaborol 2016 von der FDA als Salbe zugelassen (Eucrisa®).

Wirklich innovativ: Aducanumab

Bislang gibt es bei der Alzheimer-Erkrankung keine Möglichkeit, grundlegende Mechanismen der Erkrankung zu beeinflussen. Nun wird versucht, die bei der Alzheimer-Krankheit charakteristischen Eiweißablagerungen anzugreifen. Die Idee ist, die Bildung der Beta-Amyloid-Plaques zu verhindern, die bereits lange vorher beginnt, bevor die charakteristischen kognitiven Einschränkungen sichtbar werden. Der humane monoklonale Antikörper Aducanumab erkennt ein Struktur-Epitop, das sich auf aggregiertem Aβ-Protein, nicht jedoch auf löslichen Aβ-Monomeren ausbildet. Aducanumab kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und hat eine Halbwertszeit von 21 Tagen, so dass eine einmal monatliche Gabe möglich ist. Erfolg versprechend sind die ersten Studien. So nahmen 165 Patienten an einer 54-wöchigen Studie teil und erhielten einmal im Monat 10 mg Aducanumab/kg Körpergewicht. In Woche 54 zeigte sich unter Aducanumab eine signifikante Verringerung der Amyloid-Plaques. Auch bei der entscheidenden Frage, ob das eine Auswirkung auf die kognitiven Fähigkeiten hat, überraschte Aducanumab. Nach 54 Wochen waren bei den Patienten das Gedächtnis, Orientierungsvermögen und die Fähigkeit zur Problemlösung signifikant besser als unter Placebo. Damit, so die Referenten, konnte zum ersten Mal ein Fortschreiten der Demenz verhindert werden. Allerdings sind die bisherigen Probandenzahlen zu klein, um verlässliche Rückschlüsse ziehen zu können. Auch liegen keine Daten zur Langzeitwirkung vor. |

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