Arzneimittel und Therapie

Evidenzlage und Nebenwirkungen der Cholesterinsenker-Therapie

Von Olaf Rose | Cholesterin-Senker vom Typ HMG-Co-A-Reduktase-Hemmer gehören zu den weltweit mit am häufigsten eingesetzten Medikamenten. Dank ausgezeichneter Evidenzlage setzen viele Leitlinien wie der Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) seit über 10 Jahren auf Statine als Standard in der Therapie erhöhter Cholesterin-Werte. Die bekannteste Nebenwirkung ist spätestens seit dem Skandal um Lipobay® der gefürchtete Muskelabbau, die Rhabdomyolyse. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen niedrigen Coenzym Q10-Spiegeln, bedingt durch den Wirkmechanismus der Statine, und unerwünschten Wirkungen auf die Muskulatur wird diskutiert.

Bei der Therapie mit Cholesterin-senkenden Wirkstoffen wird vorrangig nach LDL-Cholesterin-Werten therapiert. Das LDL-Cholesterin Therapieziel wird nach Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse patientenindividuell berechnet und in Zielstufen eingeteilt, beispielsweise < 70, < 100 oder < 130 mg/dl. Als Medikamente der ersten Wahl zur Senkung des LDL-Cholesterin gelten stets die Statine.

Evidenzlage und Therapie

Die Wirkung der Statine konnte in zahlreichen Studien belegt werden. So konnte beispielsweise im Lipid lowering-Arm der ASCOT-Studie (ASCOT-LLA) durch die Gabe von 10 mg Atorvastatin am Tag bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren eine massive Reduktion an kardiovaskulären Ereignissen erzielt werden [15]. Die Studie wurde daher nach drei statt nach fünf Jahren vorzeitig beendet. Weitere Studien wie die Heart Protection Study, in der eine Reduktion der Ereignisse um ca. 25% unter 40 mg Simvastatin am Tag unabhängig vom LDL-Ausgangswert erzielt wurde [21], kamen zu ähnlichen Ergebnissen. Eine positive Wirkung der Statine auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Risikopatienten kann als gesichert angenommen werden. Die Erklärung für den ausbleibenden Effekt in der ALLHAT-LLT Studie ist wohl die unzureichende Senkung des LDL-Cholesterins: sie betrug nur 16,7%. Um Auswirkungen im Rahmen einer Studie festzustellen, müssen wohl deutlichere LDL-Veränderungen herbeigeführt werden. Da sich zudem bei forcierter LDL-Cholesterin-Senkung arteriosklerotische Plaques teilweise wieder zurückbilden, geht der Trend zu immer niedrigeren Zielwerten [13].

LDL-Cholesterin Senkungen in solchem Maße sind derzeit ausschließlich mit Statinen erreichbar (Simvastatin 40 mg bis zu 45%, Atorvastatin 80 mg bis zu 55%, Rosuvastatin 40 mg bis zu 60%).

Mit den Anionenaustauschern Colestyramin oder Colesevelam erreicht man nur LDL-Cholesterin Senkungen von unter 30%. Zudem werden beide Wirkstoffe schlecht toleriert, da sie häufig zu Magen-Darm-Beschwerden führen. Außer im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit einem Statin werden sie derzeit nur noch selten eingesetzt. Weitere positive Effekte, neben der Senkung von LDL-Cholesterin und Triglyceriden und dem Anstieg der HDL-Cholesterin-Werte, sind: Verringerung des thrombogenen Potenzials, entzündungshemmende Eigenschaften, Fibrinogen- und Homocystein-Spiegelsenkung und Plaque-Stabilisierung. Unterschiede zwischen den verschiedenen Statinen bestehen zunächst einmal in ihrer Lipophilie. Sie scheint aber für keine der erwähnten positiven Eigenschaften therapierelevant zu sein, nicht einmal für Effekte am Endothel. Die Auswahl des geeigneten Statins richtet sich daher vor allem, sofern der Patient noch weitere Medikamente einnimmt, nach dem Interaktionspotenzial bei der Metabolisierung. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin werden hauptsächlich über CYP3A4 abgebaut: Hier kann es daher zu Wechselwirkungen mit den häufig eingesetzten Makrolidantibiotika, Calcium-Antagonisten, Benzodiazepinen, Johanniskraut, vielen anderen Wirkstoffen sowie mit Grapefruitsaft kommen. Fluvastatin und Rosuvastatin werden bevorzugt über das Isoenzym CYP2C9 verstoffwechselt. Hier kann es unter anderem zu moderaten Auswirkungen auf den Phenprocoumon- oder Warfarin-Spiegel kommen. Pravastatin wird als einziges Statin nicht über Cytochrom verstoffwechselt, sondern durch Sulfatierung. Es verhält sich also bezüglich möglicher Interaktionen weitgehend neutral. Ein wichtiges anderes Kriterium ist die Wirkstärke. Hier gilt die Faustformel ‚rule of 6. Jede weitere Dosisverdoppelung senkt den LDL-Spiegel um ca. 6%. Senkungen um über 50% sind nur noch mit den "Superstatinen" Atorvastatin und Rosuvastatin möglich, am schwächsten wirkt Fluvastatin (maximale Senkung 30 – 40%).

Abb. 1: Individuelles LDL-Ziel – vereinfachte Berechnung (© Olaf Rose)

Nebenwirkungen


Muskeln. Da die Statine oft auch in hohen Dosen eingesetzt werden, nehmen potenzielle Nebenwirkungen derzeit eher zu. Muskelschmerzen gehören zu den bekanntesten und häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Statine [9]. Die lebensgefährliche Rhabdomyolyse ist allerdings selten. Sie wird mit ca. 0,44 Fällen pro 10.000 Patientenjahren angegeben. In Kombination mit Fibraten steigt die Wahrscheinlichkeit um das 13,5-fache auf ähnlich hohe Werte wie bei Cerivastatin (Lipobay®) und um das sogar über 2.000-fache bei Kombination von Cerivastatin mit einem Fibrat [26]. Über die Häufigkeit von leichteren Muskelschmerzen gibt es widersprüchliche Angaben, zumal auch in den Vergleichsgruppen häufig über solche berichtet wird. Ernsthafte myotoxische Nebenwirkungen sind aber insgesamt eher selten.


Diabetes. Neuerdings gibt es Hinweise darauf, dass Statine die Insulin-Sensitivität herabsetzen können [14]. Eine große Metaanalyse ergab, dass Statine die Wahrscheinlichkeit an Diabetes zu erkranken, um ungefähr 9% erhöhen [28]. Eine neue Auswertung der Womens Health Initiative kam zu einer Zunahme um bis zu 50% [25]. Hier ist allerdings zu berücksichtigen, dass diejenigen Patientinnen, die bereits Statine einnahmen, bereits ein fortgeschritteneres metabolisches Syndrom aufgewiesen haben dürften als die Vergleichsgruppe. Die CARDS-Studie (Collobarative Atorvastatin Diabetes Study) hat schon 2004 eindrucksvoll gezeigt, wie deutlich gerade auch bei Typ-2-Diabetikern der Nutzen einer Statintherapie ist. Wegen eindeutiger Überlegenheit musste auch diese Studie vorzeitig abgebrochen werden, die kardiovaskulären Ereignisse hatten sich deutlich reduziert. Die Zunahme des Diabetesrisikos ist dosisabhängig und gilt für alle Wirkstoffe gleichermaßen [29]. Es wurde in einer neuen Metaanalyse auch bestätigt, dass auf einen Fall, bei dem Diabetes unter hochdosierter Statintherapie neu auftritt, mehr als drei kardiovaskuläre Ereignisse vermieden werden. Die Leitlinie der American Association of clinical Endocrinologists zur Behandlung von Prädiabetes führt aus diesem Grund auch weiterhin die strengen LDL-Cholesterin-Ziele und nennt Statine als Wirkstoffe der ersten Wahl auch bei Prädiabetes [16]. Der aktuelle Stand spricht weiterhin für einen Einsatz von Statinen sowohl bei metabolischem Syndrom als auch bei Prädiabetes. Die Patienten sollten allerdings dann engmaschig auf einen beginnenden Diabetes bzw. eine Verschlechterung des HbA1c überwacht werden.


Karzinome. Statine standen schön öfter im Verdacht Karzinome auszulösen. Starke LDL-Cholesterin-Senkungen wurden von einigen Autoren mit kolorektalen Karzinomen in Verbindung gebracht. Patienten aus der Heart Protection Study wurden über mittlerweile eine Spanne von elf Jahren Statintherapie beobachtet [25]. Eine Zunahme an Karzinomen ließ sich weder hier noch in anderen kontrollierten Studien finden.


Tab. 1: Statine – äquivalente Dosierungen

% LDL Reduktion (approx.)
Atorvastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Rosuvastatin
Simvastatin
ca. 10 – 20%
20 mg
10 mg
10 mg
5 mg
ca. 20 – 30%
40 mg
20 mg
20 mg
10 mg
ca. 30 – 40%
10 mg
80 mg
40 mg
40 mg
5 mg
20 mg
ca. 40 – 45%
20 mg
80 mg
80 mg
5 – 10 mg
40 mg
ca. 46 – 50%
40 mg
10 – 20 mg
80 mg*
ca. 50 – 55%
80 mg
20 mg
ca. 56 – 60%
40 mg
* 80 mg-Dosierung wegen erhöhtem Rhabdomyolyse-Risiko nicht länger empfohlen

Q10/Ubichinon-10

Q10 nimmt in der Atmungskette eine zentrale Stellung ein und ist notwendig bei der ATP-Synthese. Entsprechend ist es in jeder Zelle vorhanden und dort besonders hochkonzentriert in den Mitochondrien. Die Normalbereiche für Plasmakonzentration von Q10 bewegen sich zwischen: 0,45 – 1,05 mg/l für Frauen und 0,50 – 1,10 mg/l für Männer. Q10 wird viel untersucht, leider gibt es aber nur sehr wenige klinische Studien, die in Größe und Statistik den Ansprüchen an eine evidenzbasierte Medizin gerecht werden. Q10-Spiegel nehmen unter besonderen Umständen ab, beispielsweise bei Krankheit. Bekannt ist auch, dass der Q10-Gehalt im Herzmuskel mit zunehmendem Alter um bis zu 40% sinkt. Die besten Daten liegen zu kardiovaskulären Wirkungen von Q10 vor. In einer Studie von Belardinelli et al. wurde die Auswirkung von hochdosiertem Q10 (dreimal täglich 100 mg) auf typische Parameter der Herzinsuffizienz über vier Wochen gemessen [3]. Die linksventrikuläre Auswurfsfraktion stieg unter Q10-Gabe signifikant von 37% auf 43%, unter Placebo dagegen nur auf 37,9%. Die maximale Sauerstoffaufnahme (Peak VO2) stieg ebenfalls signifikant von 17,35 auf 19,6 (ml/kg x min). Ähnliche Werte wurden jeweils durch ein Training erreicht, die Kombination von Q10 und Training steigerte die Effekte aber additiv weiter. Niedrige native Blutspiegel an Q10 konnten inzwischen als Risikofaktor für eine schlechte Prognose von Herzinsuffizienzpatienten identifiziert werden [5]. Supplementation von niedrigeren Dosierungen wie 100 mg nur 1x täglich zeigten jedoch bei Herzinsuffizienz keine Verbesserungen [4]. Positive Wirkungen von Q10 konnten nach akutem Herzinfarkt festgestellt werden [6, 7], sofern die Gabe innerhalb von drei Tagen nach dem Ereignis beginnt. Arrhythmien reduzierten sich dann um bis zu 63%, kardiovaskuläre Ereignisse halbierten sich. Auch blutdrucksenkende Eigenschaften von 11 mmHg systolisch und 7 mmHg diastolisch wurden nachgewiesen, allerdings nur über sehr kurze Beobachtungszeiträume [8]. Außerdem werden Effekte auch bei anderen Krankheiten vermutet. Die hohen Erwartungen an Q10 in der Parkinson-Therapie haben sich nicht erfüllt [30].

Abb. 2: aus einer Cholesterinsenkung durch Statine resultiert automatisch eine Verringerung von Q10 .

Zusammenspiel von Cholesterin und Q10

Durch Verringerung der Reduktion von HMG-Coenzym-A zu Mevalonat durch Statine werden auch die nachfolgenden Biosyntheseprodukte verringert. Aus Mevalonat wird einerseits über Geranyl-PP und Farnesyl-PP zunächst Squalen, dann Lanosterol und schließlich Cholesterol hergestellt. Aus Farnesyl-PP wird aber auch Q10 gebildet (Abb. 2).

Daher ergibt sich aus einer Cholesterinsenkung durch Statine automatisch eine Verringerung von Q10.

Dieser Zusammenhang ist auch klinisch nachweisbar, der Körper verfügt offensichtlich über keine Kompensationsmechanismen (Abb. 4). Nachgewiesen wurden inzwischen nach Statingabe erniedrigte Q10-Spiegel nicht nur im Plasma, sondern auch in Muskelzellen [14, 23]. Anders sieht es übrigens bei einer Hemmung der Cholesterin-Aufnahme im Darm durch Ezetimib aus: hier wird der Q10-Spiegel kaum beeinflusst: Das spricht dafür, dass die körpereigene Q10-Synthese (ebenso wie die Cholesterin-Produktion) reaktiv teilweise wieder hochgefahren wird [2].

Viel wird daher darüber spekuliert, ob der niedrige Q10-Spiegel ursächlich an der muskeltoxischen Wirkung beteiligt ist. Klinische Studien, in denen die Gabe von Q10 zusammen mit Statinen geprüft wird, sind jedoch Mangelware. Caso et al. verabreichten Patienten, die nach Statingabe unter Muskelschmer-zen litten, Q10 und fanden eine Verringerung der Symptomatik. Die Studie liefert mit 32 Probanden aber nur einen ersten Hinweis [22].

Abb. 3 zeigt den Einfluss von Lovastatin (20 mg/Tag für 6 Wochen, 40 mg/Tag für weitere 6 Wochen, 80 mg/Tag für weitere 6 Wochen) und Pravastatin (10 mg/Tag für 6 Wochen, 20 mg/Tag für weitere 6 Wochen, 40 mg/Tag für weitere 6 Wochen) auf den Q10 -Spiegel (mg/L). Nach Mortensen et al. [17]

Mechanismus der Muskelschädigung durch Statine

Ist die Muskelschädigung direkt durch sinkende Q10-Spiegel bedingt?

Im Muskel finden permanente Umbauprozesse statt, Muskelabbau kann folglich entweder durch mangelnde Synthese oder übermäßigen Abbau verursacht sein.

Das Ubiquitin-Proteasom-System (Abb. 4) spielt eine zentrale Rolle bei der Korrektur fehlgebildeter oder geschädigter Proteine, auch von Muskelproteinen. Das aktivierte Ubiquitin wird vom Ubiquitin-konjugierenden Enzym aufgenommen und auf Ubiquitin-Ligasen, wie MAFbx (muscle atrophy F-box protein, identisch mit Atrogin 1) überführt. Die Ubiquitin-Ligasen verbinden dann das Substrat (Protein) und Ubiquitin fest miteinander. Die Ubiquitinierung ist eine Markierung für Proteine, die signalisiert, dass sie repariert oder abgebaut werden sollen. Es gibt mehrere hundert verschiedene Ubiquitin-Ligasen. MAFbx spielt dabei wohl beim Muskelabbau die größte Rolle.

Man geht davon aus, dass Personen mit einer Mutation im MAFbx-Gen nach Statingabe übermäßig viel MAFbx exprimieren [18, 20]. Der auslösende Schritt für die übermäßige MAFbx-Exprimierung iat die Hemmung der Geranylgeranyl-konjungierenden Proteine, denn der Zusatz von Geranylgeranyl hebt die Muskelschädigung wieder auf [18]. Geranylgeranyl ist ebenfalls ein Folgeprodukt von Mevalonat, das, wie oben erwähnt, unter Mitwirkung der HMG-CoA-Reduktase hergestellt wird. Der Mechanismus der Muskelschädigung durch Statine ist demzufolge eine Hemmung von Geranygeranyl-konjugierenden Proteinen, die dann zu einer falschen MAFbx Antwort führt. MAFbx steht dann für den übermäßigen Muskelabbau. Für diese Theorie spricht auch, dass Zellen ohne MAFbx-Gen ('knock-out') nicht durch Statine geschädigt werden können

Abb.4 modifiziert nach: Samii A, Nutt JG, Ransom BR. Parkinson‘s disease. Lancet. 2004 May 29;363(9423):1783-93.

Kann die muskelschädigende Wirkung der Statine von Q10 verhindert werden?

Nach wie vor gibt es keine klinischen Daten, die zeigen würden, dass die Gabe von Q10 zusammen mit Statinen dem muskelschädigen Effekt entgegensteuern würde. Wahrscheinlicher ist, dass nur bestimmte Personen mit einer Mutation im MAFbx-codierenden Gen mit Muskelproblemen reagieren. Da MAFbx ein Q10-Ligand ist, würde die Gabe von Q10 hier vermutlich aber keinen Nutzen zeigen.


Literatur:

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Autor


Olaf Rose, Studium der Pharmazie von 1989 – 1993 an der WWU in Münster, 1993 – 1994 Forschungsaufenthalt bei Bayer Yakuhin, Japan, Studium zum Doctor of Pharmacy an der University of Florida, USA 2006 – 2009. Inhaber dreier Apotheken in Münster und im Münsterland. Doktorand an der Uni Bonn bei Prof. Ulrich Jaehde. Wissenschaftliches Mitglied und Mitinitiator der WestGem-Studie (MTM und sektorübergreifende Versorgungsforschung bei multimorbiden Patienten) in Zusammenarbeit mit der Bergischen Universität Wuppertal und der KatHO-NRW. Forschungsschwerpunkt: klinisches MTM.

Apotheker Olaf Rose, PharmD, Münster, rose@elefantenapo.de



DAZ 2013, Nr. 10, S. 38

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