Arzneimittel und Therapie

Statine zur Infektions­prophylaxe?

Hinweise auf antimikrobielles Potenzial

Von Miriam Neuenfeldt | In-vitro-Daten und eine aktuelle retrospektive Fall-Kontroll-Studie zeigen für Statine antimikrobielle Effekte. Der zugrundeliegende Wirk­mechanismus ist noch nicht geklärt, doch gibt es verschiedene Hypothesen. Bevor Statine zur Prophylaxe oder Therapie mikrobieller Infektionen, z. B. von Bakteriämien, empfohlen werden können, müssen prospektive Studien diese Effekte bestätigen, und der Wirkmechanismus muss aufgeklärt werden.

Statine inhibieren kompetitiv die HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym reduziert Hydroxy-methyl-glutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) zu Mevalonat, eine Vorstufe des Cholesterols. Die Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase verringert die intrazelluläre Synthese und Konzentration von Cholesterol. Der Cholesterolmangel veranlasst die Zelle, mehr LDL(Low Density Lipoprotein)-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche auszubilden, um mehr zirkulierendes LDL zu binden. Daraus resultieren geringere LDL-Konzentrationen im Blut [1]. Der Zusammenhang zwischen hohen LDL-Spiegeln und der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist offensichtlich. Daher werden Statine bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse als Cholesterolsenker eingesetzt.

In-vitro-Studien geben Hinweise, dass Statine zusätzlich zu der bekannten Cholesterol-senkenden Wirkung sogenannte pleiotrope Effekte (weitere Wirkungen durch Interaktion mit verschiedenen Zielstrukturen) ausüben können, welche u. a. das Risiko einer Staphylococcus-aureus-Bakteriämie senken könnten [2 – 5].

Positive pleiotrope Effekte der Statine

Statine üben eine Vielzahl von positiven vaskulären Effekten aus, beispielsweise die Unterdrückung vaskulärer Entzündung, die erhöhte Stabilität atherosklerotischer Plaques, antithrombotische Effekte und antioxidative Wirkungen, die nicht ausschließlich deren Lipid-senkenden Effekten zu­geschrieben werden können. Diese pleiotropen Effekte von Statinen resultieren teils aus Mevalonat-abhängigen, teils aus Mevalonat-unabhängigen Mechanismen [1, 9]. Mevalonat ist eine Vorstufe sowohl des Cholesterols als auch anderer Isoprenoide und prenylierter Proteine. Durch die Inhibierung der Synthese von Isoprenoiden und prenylierten Proteinen können Statine weitere positive Effekte ausüben. Mevalonat-unabhängige Effekte von Statinen schließen die Inhibierung von Signalmolekülen wie Lymphozytenfunktion-assoziiertes Antigen 1 (LFA-1), interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1) und Transkriptionsfaktoren, die in Immunreaktionen involviert sind, wie NFκB [3].

Staphylococcus aureus gehört zu den grampositiven Kokken, die häufig die Haut und Schleimhäute des Menschen besiedeln. So ist dieses kommensale Bakterium bei fast jedem zweiten Menschen in der Nasenschleimhaut zu finden. Es kann aber auch eine Reihe von Infektionen verursachen, wie Abszes­se, Pneumonie, Bakteriämie, Osteomyelitis (Entzündung des Knochenmarks), Cellulitis (Phlegmone) und Endokarditis (Entzündung der Herzinnenhaut) [6]. S. aureus ist die häufigste Ursache für eine Bakteriämie, d. h. das Einschwemmen von Bakterien in den Blutkreislauf. Bakteriämien weisen eine beträchtliche Morbidität auf. Ihre Mortalität über den Zeitraum von 30 Tagen liegt zwischen 20 bis 30% in westlichen Ländern [7]. Männer mit Diabetes, ältere Menschen und Dialyse-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für S.-aureus-Infektionen [6].

S. aureus ist anpassungsfähig und kann in verschiedensten Umgebungen überleben. Diese Widerstandsfähigkeit basiert u. a. auf der umfangreichen Anzahl von Oberflächenproteinen und Kapsel­polysacchariden, welche die Adhäsion, Kolonisation von Gewebe, Umgehung des Immunsystems und die Fähigkeit zur Biofilmbildung ermöglichen [6, 8].

In-vitro-Studien

In-vitro-Studien zufolge könnten Statine nicht nur gegenüber Methicillin-empfindlichem S. aureus und Methicillin-resistentem S. aureus (MRSA) einen antimikrobiellen Effekt ausüben [4], sondern auch gegenüber multiresistenten Bakterien wie Vancomycin-resistenten Enterokokken, Acinetobacter baumannii und Enterobacter aerogenes [10]. Solche Studienergebnisse könnten dazu führen, dass Statine als begleitende Therapien oder zur Prophylaxe von Infektionen mit diesen Organismen in Betracht gezogen werden. So ist ein Zusammenhang zwischen Statin-Anwendungen und dem Risiko für verschiedene Infektionstypen bereits retrospektiv ausgewertet worden [11]. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Anwendung von Statinen das Risiko für Lungenentzündungen, Infektionen nach Herz-Operationen, jedwede postoperative Infektion oder für eine Sepsis verringert.

Aus den verfügbaren In-vitro-Daten könnte geschlussfolgert werden, dass Statine einen direkten antimikrobiellen Effekt auf S. aureus ausüben [3, 4]. Jedoch zeigten vorausgehende Studien, dass die minimalen Hemmkonzentrationen für Simvastatin gegen S. aureus zwischen 15 bis 32 mg/l liegen. Diese Konzentrationen liegen erheblich über der Konzentration von 0,02 mg/l, die bei Erwachsenen mit therapeutischen Simvastatin-Dosen von 40 mg pro Tag erreicht wird [4]. Daher ist es recht unwahrscheinlich, dass Statine direkt antimikrobiell auf S. aureus wirken, sondern verschiedene pathophysiologische Mechanismen könnten dafür verantwortlich sein. So geben In-vitro-Studien Hinweise, dass Statine durch die Inhibierung der Synthese wichtiger isoprenoider Zwischenprodukte die Invasion von S. aureus in die Wirtszelle hemmen [2]. Zudem wurde beobachtet, dass Statine die Fähigkeit von Phagozyten fördern, S. aureus abzutöten [5].

Retrospektive Fall-Kontroll-Studie

Dänische Infektiologen um Jesper Smit haben untersucht, ob mit Statinen behandelte Patienten ein geringeres Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie aufweisen als unbehandelte Patienten [11]. Mittels epidemiologischer Daten von Januar 2000 bis Dezember 2011 in Nord-Dänemark haben sie eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt. Die Daten aller Erwachsenen, die erstmals an einer ambulant erworbenen S.-aureus-Bakteriämie erkrankt waren (n = 2638; darunter 13 Fälle von MRSA-Infektion), wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht, Wohnort und Anwendung von Statinen ausgewertet und mit einer Kontrollgruppe (n = 26.379) verglichen. Die Studienteilnehmer waren 56 bis 79 Jahre alt (Median 69 Jahre) und überwiegend männlich (61,3%). Es wurden aktuelle Anwender (darunter neue oder langfristige Anwender), ehemalige Anwender und Nicht-Anwender von Statinen unterschieden.

Aktuelle Statin-Anwender waren 368 Patienten (14,0%) und 3221 Kontrollpersonen (12,2%).

Die Patienten hatten häufiger Komorbiditäten, wie periphere arterielle Verschlusskrankheit, chronische Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und Krebs, als die Kontrollgruppe. An einer S.-aureus-Bakteriämie erkrankten mit höherer Wahrscheinlichkeit Patienten, die systemische Glucocorticoide, nichtsteroidale Antiphlogistika und niedrig dosierte Acetylsalicylsäure anwendeten.

Verglichen mit Nicht-Anwendern wiesen aktuelle Statin-Anwender ein um 30% reduziertes Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie auf (Odds-Ratio [OR]: 0,73; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,63–0,84). Das Odds-Ratio lag

  • bei 0,96 für Neuanwender (95%-KI: 0,60–1,51),
  • bei 0,71 (95%-KI: 0,62–0,82) für Langzeit-Anwender und
  • bei 1,12 (95%-KI: 0,94 – 1,32) für ehemalige Anwender.

Das Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteri­ämie sank mit steigender Dosierung der Statine. So betrug das Odds-Ratio für aktuelle Anwender im Vergleich zu Nicht-Anwendern

  • bei Tagesdosen unter 20 mg: 0,84 (95%-KI: 0,68 – 1,04),
  • bei Tagesdosen von 20 – 39 mg: 0,71 (95%-KI: 0,58 – 0,87),
  • bei Tagesdosen ≥ 40 mg: 0,63 (95%-KI: 0,49 – 0,81).

Der Zusammenhang zwischen Statin-Anwendungen und dem reduzierten Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie war besonders deutlich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder mit Diabetes.

Das Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteri­ämie änderte sich nicht mit der zunehmenden Anwendungsdauer der Statine. Auch zwischen den verschiedenen Statinen gab es keine bedeutenden Unterschiede hinsichtlich des Risikos.

Derzeit keine Empfehlung zum antimikrobiellen Einsatz

Die Autoren schlussfolgern aus den Ergebnissen dieser Studie, dass die Anwendung von Statinen mit einem geringeren Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie einhergeht, insbesondere bei Langzeit-Anwendung [11]. Demzufolge könnten Statine perspektivisch zur Prävention einer S.-aureus-Bakteriämie eingesetzt werden, insbesondere bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder mit Diabetes sowie bei Personen mit hohem Risiko für eine ambulant erworbene S.-aureus-Bakteriämie. Doch bevor Statine dafür empfohlen werden können, müssen prospektive Stu­dien ihre antimikrobiellen Effekte belegen. Auch die zugrundeliegenden Wirkmechanismen müssen zuvor aufgeklärt werden. |

Literatur

 [1] Davies JT et al. Current and emerging uses of statins in clinical therapeutics: a review. Lipid Insights 2016;9:13-29

 [2] Horn MP et al. Simvastatin inhibits Staphylococcus aureus host cell invasion through modulation of isoprenoid intermediates. J Pharmacol Exp Ther 2008;326:135-143

 [3] Graziano TS et al. Statins and antimicrobial effects: simvastatin as a potential drug against Staphylococcus aureus biofilm. PLoS One 2015;10(5):e0128098

 [4] Jerwood S et al. Unexpected antimicrobial effect of statins. J Antimicrob Chemother 2008;61:362-364

 [5] Chow OA et al. Statins enhance formation of phagocyte extracellular traps. Cell Host Microbe 2010;8:445-454

 [6] Stone NJ et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2015;66:2812

 [7] Tong SY et al. Staphylococcus aureus infections: epidemiology, pathophysiology, clinical manifestations, and management. Clin Microbiol Rev 2015;28:603-661

 [8] Horn MP et al. Simvastatin inhibits Staphylococcus aureus host cell invasion through modulation of isoprenoid intermediates. J Pharmacol Exp Ther 2008;326:135-143

 [9] Banfi C et al. Technological advances and proteomic applications in drug discovery and target deconvolution: identification of the pleiotropic effects of statins. Drug Discov Today 2017;22:848-869

[10] Masadeh M et al. Antibacterial activity of statins: a comparative study of atorvastatin, simvastatin, and rosuvastatin. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2012;11:13

[11] Smit J et al. Statin use and risk of community-acquired Staphylococcus aureus bacteremia: A population-based case-control study. Mayo Clin Proc 2017;92:1469-1478


Autorin

Dr. Miriam Neuenfeldt studierte Chemie und schrieb 2006 ihre Diplom-Arbeit für Sanofi-Aventis in Frankfurt am Main. Anschließend promovierte sie in Frankfurt an der Johann Wolfgang Goethe-Universität in der Pharmazeutischen Chemie. Nach mehreren Jahren als Medical Manager in der pharmazeutischen Industrie ist sie nun als freiberufliche wissenschaftliche Autorin und Referentin tätig.


Der klinische Nachweis einer antimikrobiellen Wirkung der Statine fehlt

Expertenstatement von Prof. Dr. Ulrich Laufs

Prof. Dr. Ulrich Laufs, Leiter der universitären Kardiologie am Universitätsklinikum Leipzig, Facharzt für Innere ­Medizin, Kardiologie, Angiologie und Internistische Medizin

Statine gehören zu den am besten untersuchten Medikamenten. Die Studienlage zu Statinen ist sehr gut mit zahlreichen Studien, einer großen Anzahl an Studienteilnehmern und langen Beobachtungszeiträumen. Der von Smit et al. beobachtete antimikrobielle Effekt von Statinen basiert auf einer retrospektiven Auswertung über den recht langen Zeitraum von 2000 bis 2011. Das Ergebnis dieser retrospektiven Registerstudie könnte durch ein Selektionsbias beeinträchtigt sein. So haben Patienten, welche die Statine trotz Rezept nicht weiter eingenommen bzw. unregelmäßig angewendet haben, häufiger Komorbiditäten und sind weniger gesund im Vergleich zu regelmäßigen Statin-Anwendern. Einnahme­treue Patienten sind gesünder und werden vermutlich von besseren Ärzten behandelt, sodass in dieser Patientengruppe am ehesten positive Effekte erkennbar sind.

Seit vielen Jahren sind die antiinflammatorischen Effekte der Sta­tine bekannt und untersucht. Die Gefäßgesundheit wirkt sich auch im Falle von inflammatorischen Infektionen positiv auf den Patienten aus. Allerdings ist der klinische Effekt von Statinen bei bakteriellen Infektionen nicht untersucht, und es fehlen prospektive Daten.

Statine üben neben der Lipidsenkung weitere Effekte aus. Sie inhibieren die HMG-CoA-Reduktase und hemmen zusätzlich zur Cholesterolsynthese auch die Biosynthese von Isoprenoiden. Hierdurch werden u. a. die Signalkaskaden kleiner G‑Proteine beeinträchtigt, was zu weiteren Effekten der Statine führt. Zudem können Statine Signalmoleküle wie NFκB und Adhäsionsmoleküle hemmen und zusätzliche Effekte bewirken. Diese Cholesterol-unabhängigen Effekte der Statine sind qualitativ beobachtet worden, doch die quantitative Bedeutung bezüglich der Reduktion klinischer Ereignisse zusätzlich zur Cholesterinsenkung ist offen. Der mögliche Wirkmechanismus der postulierten antimikrobiellen Effekte bleibt spekulativ.

Da prospektive Studien zu den antimikrobiellen Effekten der Statine fehlen, kann aufgrund der vorliegenden Daten keine Empfehlung für den Einsatz von Statinen zur Prophylaxe von Staphylococcen Bakterieämien gegeben werden.

Das könnte Sie auch interessieren

Auswirkungen auf Osteoporose-Risiko sind wahrscheinlich dosisabhängig

Wann Statine die Knochen schwinden lassen

Arzneimitteltherapie-Sicherheit bei Hyperlipidämie

Statin-induzierte Myopathie

IMPROVE-IT-Studie zeigt Nutzen von Ezetimib bei Hochrisikopatienten

Lipidsenker in Kombination doch besser

Nutzen-Risiko-Verhältnis ist nicht endgültig geklärt

Das Risiko der Statine

Autoimmunmyopathien im Blick behalten

Wenn unter Statinen die Muskeln schwächeln

Studie zur Wirkung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Können Statine die Entwicklung von Depressionen verhindern?

0 Kommentare

Das Kommentieren ist aktuell nicht möglich.