Phytopharmaka

Achtung: Interaktionen!

Beratung bei pflanzlichen Psychopharmaka

Von Martina Hahn | Psychische Erkrankungen wie das Burn-out-Syndrom und Depressionen nehmen in Deutschland weiter zu. Viele Patienten suchen Rat in der Apotheke und fragen dort insbesondere nach pflanzlichen Mitteln. Von den vermeintlich „harmlosen“ Phytopharmaka sind allerdings einige Interaktionen mit konventionellen Arzneimitteln bekannt, was bei der Beratung der Patienten zu beachten ist.

Das Cytochrom-P450-System kann von verschiedenen Xenobiotika inhibiert und induziert werden. Gerade Pflanzenextrakte mit einer Vielzahl unterschiedlicher Inhaltsstoffe können das CYP-System mannigfaltig beeinflussen. Dabei ist die Suche, welcher Inhaltsstoff für die CYP-Induktion oder -Inhibition verantwortlich ist, zwar nicht immer erfolgreich, doch es wurden schon viele Substanzen als Inhibitoren und Induktoren identifiziert. Der Gehalt dieser Inhaltsstoffe in den Handelspräparaten variiert gemäß der Qualität des Ausgangsmaterials, das für die Herstellung des Extrakts verwendet wird, sehr stark. Die Ergebnisse von Interaktionsstudien mit einem bestimmten Extrakt sind daher nur sehr begrenzt auf die Extrakte derselben Arzneipflanze im Produkt eines anderen Herstellers übertragbar [1]. Im Folgenden wird dennoch das Wechselwirkungspotenzial einiger Arzneipflanzen, deren Extrakte als Psychopharmaka angewendet werden, dargestellt (in alphabetischer Reihenfolge).

Baldrian

Baldrian wird laut Kommission E zur Behandlung von Unruhezuständen und nervös bedingten Einschlafstörungen eingesetzt. Er ist daher in vielen Einschlaf- und Beruhigungstees enthalten.

Pharmakokinetik: CYP3A4 wird schwach induziert, P‑gp, UGT1A1, UGT2B7 werden schwach gehemmt [2, 3]. CYP3A4-Substrate werden also leicht in ihrer Wirkung abgeschwächt, P‑gp-, UGT1A1- und UGT2B7-Substrate werden in ihrer Wirkung hingegen verstärkt.

Pharmakodynamik: Es können additive sedierende Effekte bei der Kombination mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen auftreten. Bei der Kombination mit Benzodiazepinen kommt es vermutlich zu einer verstärkten Wirkung der Benzodiazepine durch Bindung an die GABA-Rezeptoren der Neuronen [4, 5]. Man sollte Baldrian daher nur unter Vorsicht mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen kombinieren.

Tipp

Listen zur Wechselwirkung von Arzneistoffen mit metabolisierenden Enzymen und Transportern finden sich auf den Websites

www.drug-interactions.com und

www.pharmacologyweekly.com/content/pages/drug-reference-table-cyp-p450-ugt-enzymes-transporters-ab (comprehensive drug reference table)

Ginkgo biloba

Ginkgo biloba wird gemäß Kommission E und der European Scientific Cooperation on Phytotherapy (ESCOP) zur symptomatischen Behandlung von hirnorganischen Leistungsstörungen bei Patienten mit primär degenerativer Demenz, mit vaskulärer Demenz oder Mischformen aus beiden Demenzformen angewendet.

Verschiedene Ginkgo-Extrakte sind auf dem Markt. Es wurden zahlreiche Interaktionsstudien mit unterschiedlichen Extrakten durchgeführt, sodass Ginkgo-Extrakte (vor allem EGb 761®) zu den am besten untersuchten pflanzlichen Psychopharmaka zählen.

Pharmakokinetik: Insgesamt scheinen Ginkgo-Extrakte keinen Einfluss auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6 zu haben [6]. Leichte induktorische Effekte wurden für CYP2E1 und CYP2C19 gefunden. CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C8 wurden hingegen leicht gehemmt, ebenso P‑gp [2, 7, 8]. Eine Studie mit dem Extrakt EGb 761 zeigte, dass Ginkgo in vivo erst oberhalb der Dosierung von 240 mg zu einer Inhibition von CYP2C19 und CYP3A4 führte. In dieser Dosierung wurde dann auch eine Inhibition von P‑gp und OATP gefunden [9].

Die verschiedenen UGT sowie MATE1, MATE2, OCT und PMAT bleiben durch Ginkgo-Extrakte in normaler Dosierung nach jetzigem Kenntnisstand unbeeinflusst [10].

Pharmakodynamik: Ginkgo hemmt den Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) und damit die Thrombozytenaggregation. Blutungskomplikationen wurden bereits beschrieben [11]. Ginkgo sollte daher nur mit großer Vorsicht mit anderen die Blutgerinnung beeinflussenden Medikamenten kombiniert werden. Dazu zählen: ASS, NSAR, Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Clopidogrel, Plasugrel, Heparine, niedermolekulare Heparine, SSRI und SSNRI [12].

Ginseng

Ginseng wird traditionell als Stärkungsmittel eingesetzt. Nach Kommission E ist er anzuwenden als „Tonikum zur Stärkung und Kräftigung bei Müdigkeits-, Schwächegefühl, nachlassender Leistungs- und Konzentrationsfähigkeit“.

Pharmakokinetik: In vitro ist eine schwache Hemmung von CYP3A4 und CYP2C9 beschrieben [7, 8]. Ob diese Interaktion in vivo relevant ist, bleibt bisher unklar.

Pharmakodynamik: Ginseng ist serotonerg. Ein Serotonin-Syndrom könnte daher in Kombination mit MAO-Hemmern, SSRI und SSNRI, aber auch mit trizyklischen Antidepressiva, Lithium, Tramadol, Fentanyl u.a. auftreten (vgl. Tab. 1) [13].

Ginseng wirkt ferner blutzuckerspiegelsenkend und thrombozytenaggregationshemmend; seine Anwendung sollte daher unter Kontrolle der Blutzuckerwerte und Achtung auf Blutungskomplikationen erfolgen [14]. Da Ginseng außerdem östrogen wirkt, kann er die Wirkung von Tamoxifen bei Patientinnen mit hormonsensitiven Tumoren abschwächen [15].

Hopfen

Die Indikationsgebiete nach Kommission E für Hopfenzapfen sind Unruhe- und Angstzustände sowie Schlafstörungen. Die Extrakte sind daher häufig in Phytopharmaka gegen Einschlafstörungen enthalten.

Pharmakokinetik: Hopfen hemmt CYP1A2, CYP2C9 und P‑gp leicht. Klinisch relevant werden diese schwachen Inhibitionen nur bei der Kombination mit Arzneimitteln geringer therapeutischer Breite.

Pharmakodynamik: Hopfen kann bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol und sedierenden Arzneimitteln wie Tranquillanzien, Anxiolytika, Antiepileptika, Antidepressiva und Antipsychotika zu verstärkter Müdigkeit und zur Benommenheit führen. Solche Kombinationen sind daher zu meiden.

Johanniskraut

Mehrere Johanniskrautextrakte sind als Arzneimittel zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Depression zugelassen. Auch die „Nationale Versorgungsleitlinie Unipolare Depression“ spricht sich bei leichter bis mittelschwerer Depression unter Beachtung der Nebenwirkungen und Wechselwirkungen für einen Behandlungsversuch mit Johanniskraut aus. Der Evidenzgrad ist jedoch niedrig. Zur Anwendung von Johanniskrautextrakten beim Burn-out-Syndrom oder bei Stress, wie sie von einigen Herstellern beworben wird, gibt es keine Studien, die eine Wirksamkeit belegen würden.

Pharmakokinetik: Johanniskrautextrakte unterscheiden sich stark. Die bekannten Interaktionen über CYP und den Effluxtransporter P-Glykoprotein (P‑gp) bestehen für Extrakte, die reich an Hyperforin sind. Hyperforin ist ein starker Induktor von CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 und P‑gp und schwächt die Wirkung von Arzneistoffen, die Substrate dieser Enzyme bzw. von P‑gp sind, ab (vgl. Tab. 2) [16–18]. In Kombination mit oralen Kontrazeptiva ist es zu Durchbruchblutungen und Schwangerschaften gekommen [11].

Nach Absetzen dauert es etwa eine Woche, bis die Deinduktion beginnt und damit die Wirkung der Arzneistoffe, die Substrate von CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 und P‑gp sind, langsam einsetzt [19, 20].

Pharmakodynamik: Johanniskraut ist ein MAO- und COMT-Hemmer. Es ist daher nicht verwunderlich, dass Serotonin-Syndrome in der Kombination mit anderen Antidepressiva beschrieben wurden. Johanniskraut sollte deshalb nicht mit anderen Antidepressiva kombiniert werden [21].

Knoblauch

Eigentliche Indikationsgebiete sind die Senkung erhöhter Blutlipidspiegel sowie die Vorbeugung altersbedingter Gefäßveränderungen. Traditionell wird es jedoch insbesondere zur Verbesserung der Vigilanz eingesetzt.

Pharmakokinetik: Knoblauch wirkt inhibitorisch auf CYP2E1 (mittelstark), CYP2E2 (stark) und CYP2C9 (leicht). P‑gp wird hingegen schwach induziert. HIV-Protease-Inhibitoren verlieren ihre Wirkung bei gleichzeitiger Selbstmedikation mit Knoblauch [22].

Pharmakodynamik: Knoblauch kann einen blutgerinnungshemmenden Effekt haben und verändert oft sogar den Quick-Wert. Er sollte daher bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, nur unter Quick-Kontrolle angewendet werden [20, 23]. Zudem wird empfohlen, blutgerinnungshemmende Phytopharmaka 14 Tage vor chirurgischen Eingriffen abzusetzen [24].

Lavendelöl

Lavendelöl ist in Deutschland zur Behandlung von Unruhezuständen und bei ängstlichen Verstimmungen zugelassen.

Pharmakokinetik: Bisher gibt es keinen Hinweis auf Interaktionen. Eine Studie untersuchte die Effekte auf CYP1A2, ‑2C9, -2C19, -2D6 und -3A4 und fand keine relevanten inhibitorischen oder induktorischen Effekte [25].

Pharmakodynamik: Wie aufgrund der pharmakologischen Wirkung zu erwarten ist, kann Lavendelöl in Kombination mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen (insbesondere mit Benzodiazepinen und Phenobarbital sowie Antidepressiva) zu einer verstärkten Sedation führen [26–28].

Melisse

Nach Kommission E wird Melisse bei nervös bedingten Einschlafstörungen eingesetzt. Außerdem wirkt sie lindernd bei funktionellen Magen-Darm-Beschwerden.

Pharmakokinetik: Es gibt bisher keine Hinweise auf Effekte, die die Kinetik anderer Arzneimittel beeinflussen.

Pharmakodynamik: Es gibt bisher keine Fallberichte zu Interaktionen, jedoch weist Melisse eine GABA-erge Wirkung auf [5]. Daher ist auch bei der Kombination von Melisse mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen Vorsicht geboten.

Passionsblume

Nach Kommission E ist die Passionsblume bei nervösen Unruhezuständen indiziert. Nach ESCOP kann sie auch bei folgenden Indikationen eingesetzt werden: Angespanntheit, Unruhe, Einschlafstörungen.

Pharmakokinetik: Passionsblumenextrakt ist ein schwacher Induktor von UGT1A1, wofür der Inhaltsstoff Chrysin verantwortlich ist [29].

Pharmakodynamik: Additive Sedationseffekte analog Baldrian sind beschrieben: Bei der Kombination mit Benzodiazepinen kommt es vermutlich zu einer verstärkten Wirkung der Benzodiazepine durch Bindung an die GABA-Rezeptoren und Inhibition der GABA-Aufnahme [30]. Passionsblume sollte daher nicht mit anderen sedierenden Substanzen kombiniert werden.

Fazit

Phytopharmaka sind komplexe Vielstoffgemische, die neben dem Hauptwirkstoff noch weitere Wirkstoffe enthalten. Alle diese Wirkstoffe können Interaktionen verursachen. In klinischen Studien mit Pflanzenextrakten stellt dies eine besondere Herausforderung dar, da die potenziellen Wirkungen einzelner Inhaltsstoffe auf CYP-Enzyme, UGT-Enzyme und Transporter wie P‑gp und OATP noch unbekannt sind.

Klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen werden vor allem durch Johanniskraut und Knoblauch verursacht.

Häufige pharmakodynamische Wechselwirkungen von pflanzlichen Psychopharmaka mit anderen Arzneimitteln sind die Blutgerinnungshemmung und die Sedation. Dass schwerwiegende Interaktionen zum Teil erst nach Jahren entdeckt wurden, zeigt, wie wichtig es ist, nach Beginn der Einnahme eines Phytopharmakons auf eventuelle Nebenwirkungen oder eine plötzliche Unwirksamkeit der anderen Arzneimittel zu achten. Grundsätzlich empfiehlt sich daher bei Patienten mit Polypharmazie – insbesondere wenn auch Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite eingenommen werden – die Anwendung von Phytopharmaka nicht.

Oftmals ist dem behandelnden Arzt nicht bekannt, dass der Patient zusätzlich zu den verordneten Arzneimitteln noch Phytopharmaka einnimmt [31]. Wenn dies der Fall ist, sollte der Apotheker vor der Abgabe von Phytopharmaka einen sorgfältigen Interaktionscheck vornehmen. Schließlich trägt er eine besondere Verantwortung für die Vermeidung und Detektion von Interaktionen zwischen Phytopharmaka und „konventionellen“ Arzneimitteln. 

Literatur

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 [4] Carrasco MC, et al. Interactions of Valeriana officinalis L. and Passiflora incarnata L. in a patient treated with lorazepam. Phytother Res 2009; 23(12): 1795–6.

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 [6] Zadoyan G, et al. Effect of Ginkgo biloba special extract EGb 761 on human cytochrome P450 activity: a cocktail interaction study in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68(5): 553–60.

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 [8] He N, Edeki T. The inhibitory effect of herbal components on CYP2C9 and CYP3A4 catalytic activities in human liver microsomes. Am J Ther 2004; 11(3): 206–12.

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[10] Herrmann R, von Richter O. Interaktionen von Phytopharmaka mit konventionellen Arzneimitteln: Ginkgo biloba. Dtsch Apoth Ztg 2013; 153(24): 2454–2460.

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[24] Spolarich AE, Andrews L. An examination of bleeding complications associated with herbal supplements, antiplatelet and anticoagulant medications. J Dent Hyg 2007; 81(3): 67.

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[28] Fachinformation Lasea, Stand Februar 2012.

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[31] Saw JT, et al. Potential drug-herb interactions with antiplatelet/anticoagulant drugs. Complement Ther Clin Pract 2006; 12(4): 236–41.

 

Autorin

Dr. rer. physiol. Martina Hahn,

PharmD, Apothekerin

Vitos Klinik Eichberg, 65346 Eltville

Martina.Hahn@vitos-rheingau.de

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