Phytotherapie

M. NöldnerJohanniskraut und Arzneimittelinteraktion

Johanniskraut-Fertigpräparate haben sich in der Therapie depressiver Verstimmungen zumindest in Deutschland einen festen Platz erobert. Ein Grund für diesen Erfolg ist sicherlich die große Anzahl Plazebo-kontrollierter klinischer Studien, die zeigen, dass Johanniskrautextrakte bei leichten und mittelschweren Depressionen gut wirksam [1, 2, 3] und gut verträglich sind [4, 5]. Allerdings wird in den letzten zwei Jahren vermehrt über mögliche Wechselwirkungen von Johanniskrautpräparaten mit verschiedenen anderen Arzneimitteln berichtet [6, 7]. Unter anderem wurde über ein Absinken der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Indinavir, oralen Kontrazeptiva und von Antikoagulanzien des Cumarintyps berichtet [6, 8]. Weniger bedeutend erscheint dagegen die klinische Relevanz der aufgrund pharmakokinetischer Messungen postulierten Interaktionen mit Digoxin, Theophyllin und Amitriptylin.

Epidemiologie

Statistisch kommt auf 300 000 Behandlungen mit Johanniskrautextrakten eine Meldung über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Diese Häufigkeit ist als selten zu beurteilen [4]. Über eine klinisch bedeutsame Abschwächung der Plasmaspiegel von Digoxin, Theophyllin und Amitriptylin bei Komedikation mit Johanniskrautextrakt liegen bis heute keine Meldefälle vor, was zeigt, dass ein Absinken des Plasmawirkstoffspiegels nicht immer gleichbedeutend mit einem Wirkverlust sein muss [4].

Induktion von CYP 3A4 und p-Glykoprotein

Bisher ungeklärt sind die Fragen, welche Inhaltsstoffe des Johanniskrauts für die Wechselwirkungen verantwortlich sind und welche molekularen Mechanismen diesen Effekten zugrunde liegen können. Zu diesen Themen sind in letzter Zeit eine Vielzahl unterschiedlicher Publikationen erschienen, die teilweise zu schwer interpretierbaren und zum Teil sogar widersprüchlichen Ergebnissen kommen.

Aufgrund der Art und der Spezifität der beobachteten Wechselwirkungen vermuten einige Autoren, dass das für die Metabolisierung von Fremdstoffen wichtige Cytochrom-P450-Isoenzym CYP 3A4 durch Hypericumextrakte induziert wird. Diese Induktion könnte wiederum zu einer gesteigerten Metabolisierung derjenigen Substanzen führen, die ebenfalls Substrate für dieses Enzym sind (z. B. Ciclosporin, Indinavir), und dadurch ein Absinken ihrer Plasmaspiegel hervorrufen. An humanen isolierten Hepatozyten konnte gezeigt werden, dass Hypericumextrakt den nukleären Pregnan-X-Rezeptor stimuliert. Da dieser Rezeptor die Expression von CYP 3A4 steuert, könnte dies ein Schlüsselmechanismus für die Wechselwirkungen sein [9].

Aber nicht alle beobachteten Interaktionen lassen sich durch eine Induktion von CYP 3A4 erklären. So muss das in einigen Fällen beobachtete Absinken des Digoxin-Plasmaspiegels bei Komedikation mit Johanniskraut andere Ursachen haben, weil Digoxin nicht über dieses Enzym abgebaut wird. An 25 Probanden wurde der Einfluss von Johanniskraut auf die Digoxinkinetik charakterisiert [7]. Die Autoren spekulieren in diesem Fall, dass das für die enterale Resorption, Verteilung und renale Ausscheidung von Digoxin verantwortliche p-Glykoprotein durch Hypericum induziert wird und damit für die Absenkung des Digoxin-Plasmaspiegels verantwortlich ist [7]. In einer präklinische Studie konnte kürzlich an Ratten gezeigt werden, dass ein handelsüblicher Johanniskrautextrakt zu einer Expression von CYP 3A2 und von p-Glykoprotein führt [10]. Diese Ergebnisse zeigen, dass sowohl die Cytochrom-P450- als auch die p-Glykoprotein-Aktivität durch Hypericumextrakt beeinflusst werden kann.

Interagierende Inhaltsstoffe des Johanniskrauts

Obwohl die Frage, ob für die Wechselwirkungen der Extrakte einzelne Inhaltsstoffe verantwortlich gemacht werden können, noch ungeklärt ist, deuten die bisher publizierten Daten darauf hin. So ist schon seit längerem bekannt, dass verschiedene Flavone die Aktivität von Cytochrom P450 beeinflussen. In Experimenten an isolierten Mikrosomen, die aus Leberzellen von Menschen bzw. Ratten gewonnen wurden, konnte gezeigt werden, dass das in Hypericum vorkommende Flavon Quercetin die Aktivität von CYP 3A4 hemmt [11, 12]. Die Ergebnisse wurden durch Experimente an humanen Lebermikrosomen bestätigt, die zeigten, dass die Metabolisierung des CYP-3A4-Substrates Midazolam durch die Flavone Kämpferol und Quercetin gehemmt wird [13].

In einer kürzlich erschienenen Publikation wurde systematisch der Einfluss verschiedener Johanniskrautextrakte sowie einiger aus diesen Extrakten gewonnener Inhaltsstoffe untersucht [14]. Dabei hemmten drei verschiedene Johanniskrautextrakte die CYP-3A4-Aktivität. Anschließend wurden die aus den Extrakten isolierten Inhaltsstoffe Hyperforin, Hypericin, I3,II8-Biapigenin, Chlorogensäure und Quercetin getestet (Tab. 1). Bis auf Chlorogensäure hemmen alle geprüften Substanzen kompetitiv die Aktivität von CYP 3A4. Interessanterweise hemmt das Biflavon I3,II8-Biapigenin die CYP-3A4-Aktivität ca. 30fach stärker als Hyperforin und ca. 100fach stärker als Hypericin [14].

Hyperforin, einer der am besten untersuchten wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe von Johanniskraut, bindet mit relativ hoher Affinität am Pregnan-X-Rezeptor, der im Zellkern die Expression von CYP 3A4 reguliert [9]. Neben Hyperforin binden mit etwas geringerer Affinität auch Umbelliferon, Rutin und Pseudohypericin an diesen Rezeptor [9]. Inwieweit derartige In-vitro-Befunde allerdings klinische Relevanz haben, muss noch geklärt werden.

Erste Untersuchungen an Probanden haben gezeigt, dass der Metabolismus des Antiepileptikums Carbamazepin, welches überwiegend von CYP 3A4 abgebaut wird, durch Komedikation mit Johanniskraut nicht beeinflusst wird [16]. Da Carbamazepin zu einer Autoinduktion von CYP 3A4 führt, ist offensichtlich die CYP-3A4-modulierende Wirkung von Johanniskrautextrakt nicht stark genug, um ein bereits induziertes System weiter zu stimulieren [16].

In diesem Zusammenhang wird ein schon vor längerer Zeit beschriebenes Phänomen wieder interessant. An Ratten wurde gezeigt, dass Flavone sowohl in vitro, als auch in vivo die Metabolisierung des Cytochrom-P450-Substrates Zoxazolamine steigern [15]. Dieser Aktivierungsprozess benötigt, im Gegensatz zur klassische Enzyminduktion, keine Proteinsynthese, was ein Hinweis dafür ist, dass Flavone mit einem noch unbekannten molekularen Mechanismus eine direkte Stimulation der Monooxygenase induzieren können [15].

Die in die Wechselwirkungen von Johanniskraut involvierten Inhaltsstoffe (Tab. 2) werden zugleich für dessen antidepressive Wirkungen verantwortlich gemacht. Doch sind die Ergebnisse teilweise widersprüchlich. Während für Hypericin, Biapigenin, Kämpferol und Quercetin bisher nur Hemmeffekte gezeigt wurden, wurde für verschiedene Johanniskrautextrakte und für Hyperforin einerseits eine Stimulation [9] und andererseits eine Hemmung [14] von CYP 3A4 gezeigt.

Noch unklarer ist die Datenlage bezüglich der möglichen Beeinflussung des p-Glykoproteins. Hier gibt es bisher noch keine eindeutigen Befunde über die Beteiligung einzelner Inhaltsstoffe. Auch darf nicht vergessen werden, dass für die meisten der im Johanniskraut enthaltenen Stoffe keine Informationen über ihren Beitrag zur Wirkung oder zu den Wechselwirkungen vorliegen. Wie bei den meisten Pflanzenextrakten ist auch beim Johanniskraut nur ein Bruchteil der Inhaltsstoffe pharmakologisch und toxikologisch charakterisiert.

Bewertung

So hilfreich In-vitro-Studien an humanen Zellen oder pharmakologische Studien an Versuchstieren für die Aufklärung der molekularen Mechanismen von Arzneimittelwechselwirkungen auch sind, so haben sie doch keine Aussagekraft über die klinische Relevanz derartiger Befunde. Die Anzahl der gemeldeten Arzneimittelinteraktionen nach Einnahme von Johanniskraut ist insgesamt sehr niedrig [4].

Auffallend ist, dass Wechselwirkungen für verschiedene Extrakte beschrieben wurden, die sich in ihrer Zusammensetzung z. T. sehr stark unterscheiden. Insbesondere der in letzter Zeit geäußerte Verdacht, Hyperforin sei der für die Interaktionen verantwortliche Inhaltsstoff, wurde inzwischen eindrucksvoll widerlegt. An Probanden führte eine 7-tägige Behandlung mit einem Johanniskraut Präparat, dessen Hyperforingehalt unter 0,2% liegt, zu einer deutlichen Induktion sowohl von p-Glykoprotein als auch von CYP 3A4 [18]. In diesem Extrakt müssen wohl andere Inhaltsstoffe für die Effekte verantwortlich sein.

In der Tat interagieren mehrere Inhaltsstoffe des Johanniskrauts auf unterschiedliche Art mit CYP 3A4 und anderen Isoenzymen des Cytochrom-P450-Systems sowie mit p-Glykoprotein. Die Frage, wer mit wem bevorzugt und unter welchen Bedingungen reagiert, wird zurzeit noch kontrovers unter den Wissenschaftlern diskutiert. Im Sinne der Arzneimittelsicherheit sollten bis zur eindeutigen Klärung dieser Fragen alle Johanniskrautpräparate gleich behandelt werden.

Speziell bei Patienten, die nach Organtransplantationen Ciclosporin erhalten, sowie bei anderen, durch Interaktionspotenziale gefährdeten Patienten sollte der Einsatz von Johanniskraut vermieden werden. Man darf allerdings nicht vergessen, dass eine nicht therapierte depressive Erkrankung einen hohen Leidensdruck für die betroffenen Menschen bedeutet.

Leider führen Depressionen immer noch häufig zum Suizid und sind somit als potenziell tödliche Erkrankungen einzustufen. Ein Wechsel von Johanniskraut zu synthetischen Antidepressiva aufgrund potenzieller Wechselwirkungen erscheint nicht sinnvoll, da die meisten dieser synthetischen Antidepressiva ebenfalls am Cytochrom-P450-System wirksam sind und darüber hinaus eine Anzahl anderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen zeigen.

Literatur: [1] Laakmann, G., A. Dienel and M. Kieser: Clinical significance of hyperforin for the efficacy of Hypericum extracts on depressive disorders of different severities. Phytomedicine 5 (6), 435-442 (1998). [2] Schrader, E., B. Meier and A. Brattström: Hypericum Treatment of Mild-Moderate Depression in a Placebo-Controlled Study. A Prospective, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Multicentre Study. Human Psychopharmacol. 13, 163 - 169 (1998). [3] Philipp, M., R. Kohnen and Karl-O. Hiller: Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: randomised multicentre study of treatment for eight weeks. Br. Med. J. 319, 1534 - 1539 (1999). [4] Schulz, V.: Häufigkeit und klinische Relevanz der Interaktionen und Nebenwirkungen von Hypericumpräparaten. In: Phytopharmaka VI, Forschung und klinische Anwendung, 41 - 53 (2000). [5] Ernst, E., J.I. Rand, J. Barnes and C. Stevinson: Adverse effects profile of the herbal antidepressant St. John's wort (Hypericum perforatum L.). Eur. J. Clin. Pharmacol. 54, 589 - 594 (1998). [6] Ernst, E.: Second thoughts about safety of St. John's wort. Lancet 354, 2014 - 2015 (1999). [7] Johne, A., J. Brockmöller, S. Bauer, A. Maurer, M. Langheinrich and I. Roots: Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St. John's wort (Hypericum perforatum). Clin. Pharmacol. Ther. 66, 338 - 345 (1999). [8] Breidenbach, Th., V. Kliem, M. Burg, J. Radermacher and M.W. Hoffmann: Profound Drop Of Cyclosporin A Whole Blood Trough Levels Caused By St. John's Wort (Hypericum perforatum). Transplantation 69 (10), 2229 - 2232 (2000). [9] Moore, L.B., B. Goodwin, S.A. Jones, G.B. Wisely, C.J. Serabjit-Singh, T.M. Willson, J.L. Collins and S.A. Kliewer: St. John's wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 (13), 7500 - 7502 (2000). [10] Dürr, D., B. Stieger, G.A. Kullak-Ublick, K.M. Rentsch, H.C. Steinert, P.J. Meier and K. Fattinger: St. John's Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin. Pharmacol. Ther. 68, 598 - 604 (2000). [11] Li, Y., E. Wang, C.J. Patten, L. Chen and C.S. Yang: Effects Of Flavonoids On Cytochrome P450-Dependent Acetaminophen Metabolism In Rats And Human Liver Microsomes. Drug Metab. Dispos. 22 (4), 566-571 (1994). [12] Obermeier, M.T., R.E. White and C.S. Yang: Effects of bioflavonoids on hepatic P450 activities. Xenobiotica 25 (6), 575 - 584 (1995). [13] Ha, H.R., J. Chen, P.M. Leuenberger, A.U. Freiburghaus and F. Follath: In vitro inhibition of midazolam and quinidine metabolism by flavonoids. Eur. J. Clin. Pharmacol. 367 - 371 (1995). [14] Obach R.S.: Inhibition of Human Cytochrome P450 Enzymes by Constituents of St. John's Wort, an Herbal Preparation Used in the Treatment of Depression. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 (1), 88 - 95 (2000). [15] Lasker, J.M., M. Huang and A.H. Conney: In Vitro and In Vivo Activation of Oxidative Drug Metabolism by Flavonoids. J. Pharmacol. Exp. Ther. 229 (1), 162 - 170 (1983). [16] Burstein, A.H., R.L. Horton, T. Dunn, R.M. Alfaro, S.C. Piscitelli and W. Theodore: Lack of effect of St. John's Wort on carbamazepine pharmacokinetics in healthy volunteers. Clin. Pharmacol. Ther. 68, 605 - 612 (2000). [17] Yu, D.K.: The Contribution of P-glycoprotein to Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions. J. Clin. Pharmacol. 39, 1203 - 1211 (1999). [18] Drewe, J., H. Gutmann, M. Török, M. Eschenmoser, R. Käufeler, W. Schaffner and C. Beglinger: Mechanismen der Interaktionen mit Johanniskrautextrakten. In: Phytopharmaka VI, Forschung und klinische Anwendung, 75 - 81 (2000).

Johanniskraut-Fertigpräparate haben sich in der Therapie depressiver Verstimmungen einen festen Platz erobert. Allerdings wird in den letzten zwei Jahren vermehrt über mögliche Wechselwirkungen von Johanniskrautextraktpräparaten mit verschiedenen anderen Arzneimitteln berichtet. So verursachten sie ein Absinken der Plasmaspiegel von Ciclosporin, Indinavir, oralen Kontrazeptiva und Antikoagulanzien des Cumarintyps, weil sie deren metabolischen Abbau anregen. Die klinische Relevanz dieser Interaktionen ist jedoch gering.

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