Interpharm 2008

Interaktionen (er)kennen und vermeiden

Bei einer leitliniengerechten Behandlung chronischer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz oder Diabetes ist der Einsatz mehrerer Arzneistoffe meist unumgänglich. Daraus ergibt sich die Möglichkeit unerwünschter Wechselwirkungen der Substanzen. In den letzten Jahren wurden die Bemühungen verstärkt, die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären.

"Bei einer leitliniengerechten Therapie führt oft kein Weg daran vorbei, mehrere Arzneistoffe gleichzeitig einzusetzen", erläuterte Prof. Dr. Heyo K. Kroemer, Greifswald. Die dabei möglicherweise auftretenden Wechselwirkungen unterteilte er in pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen, wobei letztere den Schwerpunkt seines Referates bildeten.

Gut untersucht: Cytochrom P450-bedingte Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen können in drei Phasen auftreten: bei der Aufnahme, der Prozessierung (Metabolismus) und der Elimination von Arzneistoffen. Am besten verstanden sind bisher Wechselwirkungen auf der Ebene der Prozessierung und dabei wiederum die Interaktionen in Verbindung mit dem Cytochrom-P450-System. Doch nicht jede potenziell mögliche Interaktion hat die gleiche klinische Relevanz, betonte Kroemer. Ein sehr eindrucksvolles Beispiel dafür sind die Statine. Die Vertreter dieser Substanzklasse wie Simvastatin (z. B. Zocor®), Atorvastatin (Sortis®), Pravastatin (z. B. Mevalotin® protect) oder das nicht mehr verfügbare Cerivastatin (Lipobay®) besitzen ein quantitativ sehr unterschiedliches Interaktionspotenzial. So werden beispielsweise Simvastatin und Pravastatin in sehr unterschiedlichem Maße durch CYP3A4 beim first pass in der Leber metabolisiert: Simvastatin zu 65%, Pravastatin jedoch nur zu 12%. Simvastatin ist zu 5% bioverfügbar, Pravastatin dagegen zu etwa 18%. Bei einer CYP3A4-Blockade steigt der Anteil des bioverfügbaren Wirkstoffs bei Pravastatin um den Faktor 1,7, bei Simvastatin jedoch um den Faktor 16, was ein vergleichsweise hohes Interaktionspotenzial in sich birgt.

Der "Mibefradil-Fall"

Eine der ersten publizierten Fälle schwerer Arzneimittelinteraktionen war der vor etwa zehn Jahren aufgetretene Mibefradil-Fall. Der Calciumantagonist Mibefradil (z. B. Posicor®) ist ein hochaffiner Inhibitor von CYP3A4. Wenn er mit anderen Substraten dieses Enzyms kombiniert gegeben wird, können schwere Wechselwirkungen auftreten. So kam es beispielsweise zu schweren Rhabdomyolysen (Auflösungen der quergestreiften Muskulatur) bei gleichzeitig verabreichtem Simvastatin wegen des plötzlichen starken Anstiegs der Plasmakonzentration des Statins.

Ursache der Rhabdomyolysen im Lipobay-Skandal

An der Metabolisierung von Cerivastatin (Lipobay®) sind die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C8 beteiligt. Die teilweise tödlich verlaufenden Rhabdomyolysen, die zur Marktrücknahme des Präparats geführt hatten, waren vor allem bei solchen Patienten aufgetreten, die zur Behandlung ihrer Fettstoffwechselstörung neben Cerivastatin auch das Fibrat Gemfibrozil eingenommen hatten. Untersuchungen hatten gezeigt, dass Gemfibrozil zwar CYP2C8, jedoch nicht CYP3A4 hemmt; man vermutete daher noch weitere Gründe für diese schwerwiegende Interaktion. Schließlich erkannte man als Ursache die Blockade des Aufnahmetransporters OATP1B1 durch Gemfibrozil, was zu sehr hohen Cerivastatin-Plasmakonzentrationen in der Peripherie und schließlich zu den Rhabdomyolysen geführt hatte. OATP1B1 gehört zur Familie der organischen Anionen-Transport-Proteine (OATP), die Arzneistoffe in die Leber aufnehmen und durch andere Substanzen wie z. B. Gemfibrozil gehemmt werden können.

Interaktionen infolge Konkurrenz um Transportproteine

Wie das Beispiel Lipobay® zeigt, können neben Cytochrom-P450-bedingten Interaktionen auch die Konkurrenz um Transportproteine zu schwerwiegenden Wechselwirkungen führen. Ein weiteres Beispiel dafür ist das schon länger bekannte Transportprotein P-Glykoprotein (P-gp), das vom MDR1-Gen (multi drug resistance gen) kodiert wird. P-gp ist in vielen Geweben exprimiert und funktioniert als Effluxpumpe, tranportiert also Arzneistoffe aktiv aus Zellen heraus. P-gp ist durch Rifampicin indizierbar, Substrate dieser Pumpe sind beispielsweise Talinolol, Verapamil, Erythromycin und Digoxin. Therapeutisch relevant ist beispielsweise die Konkurrenz von Talinolol und Digoxin. Bei gleichzeitiger Gabe beider Arzneistoffe wurden deutlich erhöhte Digoxin-Spiegel beobachtet. Kroemer resümierte, dass Cytochrom P450-abhängige Wechselwirkungen zwar schon relativ gut erforscht sind, bei Interaktionen im Zusammenhang mit Transportern jedoch noch viel gelernt werden muss.

Interaktionen mit Phytopharmaka

Neben Interaktionen zwischen chemischen Arzneistoffen gibt es auch eine große Zahl von Wechselwirkungen mit Phytopharmaka und Naturprodukten (siehe Tabelle), die allerdings viel schwerer zu erkennen und zu verifizieren sind.


Ausgewählte Arzneimittelinteraktionen mit Naturprodukten
Naturprodukt
Auswirkung der Interaktion
Knoblauch
reduzierte Konzentration von Saquinavir
Anstieg der INR von Warfarin
Ginkgo
höheres Blutungsrisiko mit ASS und Warfarin
Ginseng
reduzierte Konzentration von Warfarin
Grapefruit
höhere Konzentration vieler Medikamente
Quelle: Prof. Dr. H. Kroemer (nach: Hu Z., et al.: Herb-drug interactions: a literature review. Drugs 65(9):1239-1282 (2005))

So wird beispielsweise von vielen Patienten ein Johanniskrautextrakt, der bei einem Lebensmittel-Discounter eingekauft wurde, überhaupt nicht als Arzneimittel angesehen und daher beim Arzt im Rahmen einer Arzneimittelanamnese oder in der Apotheke beim Einlösen eines Rezepts nicht angegeben. Weiterhin ist es ein großes Problem, dass Studien zu dieser Problematik häufig nicht bestätigt werden können, weil viele Phytopharmaka nicht standardisiert sind.

Ein bekanntes Beispiel ist die Interaktion zwischen Johanniskrautextrakt und dem Immunsuppressivum Ciclosporin. Johanniskrautextrakt ist ein potenter CYP3A4-Induktor, gleichzeitig induziert es P-Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Gabe kann dies zum Absinken der Ciclosporin-Blutspiegel unter die minimale Wirkstoffkonzentration und schließlich zu einer akuten Transplantatabstoßung führen.


cb

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