Arzneimittel und Therapie

Lithium zur Behandlung affektiver Störungen und ALS

Schon aus der Antike gibt es Hinweise, dass Lithium-haltiges Quellwasser genutzt wurde, um Menschen mit manisch-depressiven Störungen zu heilen. Doch erst zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurden Lithiumsalze therapeutisch verwendet. Nun helfen zwei neue Studien, die pharmakologische Anwendung von Lithiumsalzen kritisch zu bewerten.

Das Alkalimetall Lithium nimmt als Spurenelement wichtigen Einfluss auf die Funktionalität von Nervenzellen und somit auf das menschliche Nervensystem. Einige Lithiumsalze wie Lithiumcarbonat, -acetat, -sulfat, -citrat und -orotat finden daher auch pharmazeutische Anwendung (Quilonum®, GlaxoSmithKline; Hypnorex®, Sanofi Aventis). Eine Lithiumtherapie eignet sich sowohl zur Prävention unipolarer Formen der rezidivierenden Depression als auch zur Behandlung bipolarer manisch-depressiver Störungen. Außerhalb dieser Indikationsbereiche wirkt Lithium zudem bei periodisch auftretender Aggressivität und Cluster-Kopfschmerzen und wird vereinzelt zur Therapie der thyreotoxischen Krise sowie Iod-induzierter Hyperthyreose eingesetzt.

Neben der insgesamt guten Wirksamkeit sind jedoch auch zahlreiche Interaktionen und Nebenwirkungen charakteristisch für eine Lithiumtherapie. Insbesondere Analgetika wie Diclofenac und Ibuprofen, aber auch ACE-Hemmer und Saluretika beeinflussen die renale Ausscheidung von Lithium und erhöhen somit die Gefahr einer Überdosierung. Als typische Nebenwirkungen einer Lithiumtherapie gelten Kreislaufstörungen, Müdigkeit, Tremor, Gewichtszunahme, Leukozytose sowie Schilddrüsenunterfunktion. Langzeitbehandlungen erhöhen zudem die Gefahr einer Azidose und einer eingeschränkten Nierenfunktion (Lithium-Nephropathie). Aufgrund der sehr geringen therapeutischen Breite von 0,5 bis 1,5 mmol/l ist zudem ein therapeutisches Drug monitoring indiziert, um eine mögliche Lithium-Intoxikation zu vermeiden. Neben einer engmaschigen Kontrolle des Blutspiegels kann auch eine möglichst niedrige Dosierung das Auftreten von potenziellen Nebenwirkungen begrenzen.

Lithium als Antidepressivum zur Suizid-Prävention?

Seinen Einsatz in der psychiatrischen Pharmakotherapie verdankt das Lithium dem australischen Psychiater John F. Cade, der erstmals 1949 in tierexperimentellen Studien eher zufällig auf lethargische Tiere aufmerksam wurde und anschließend einige seiner manischen Patienten mit Lithium therapierte [1]. Seit Mitte der 1950 er Jahre gehören Lithiumsalze daher zum festen Repertoire der Therapie von Depressionen und verschiedener Formen depressiver Affektstörungen. Lithium unterscheidet sich von anderen häufig verschriebenen Antidepressiva, da Mittel wie Carbamazepin, Olanzapin oder Amitriptylin zwar die depressive Symptomatik verringern können, den Patienten jedoch nicht vor intuitiven Handlungen gegen das eigene Leben schützen. Eine Prävention der Suizidalität bzw. absichtlich zugefügter Selbstverletzungen bei Patienten mit Affektstörungen durch Lithium konnte nun in einer Metaanalyse bestätigt werden [2]. Die im British Journal of Medicine veröffentlichte Studie analysierte 48 klinische Studien mit insgesamt 6674 Patienten mit affektiv-depressiven Störungen und bewertete dabei die Suizidrate während einer Lithiumbehandlung gegenüber Placebo bzw. anderen Antidepressiva. Eine Therapie mit Lithiumsalzen senkte die Anzahl an Suiziden im Beobachtungszeitraum gegenüber Placebo um 93 % (OR 0,13; 95 % KI) sowie das Gesamtrisiko mortaler Ereignisse um 62 % (OR 0,38; 0,15 bis 0,95). Gegenüber anderen Wirkstoffen erzielte Lithium eine ähnliche antidepressive Wirksamkeit, die im Vergleich mit Carbamazepin zudem eine statistisch signifikante Verringerung der absichtlich zugefügten Selbstverletzungen aufwies.

Die Autoren der Metaanalyse begründen die präventive Wirkung des Lithiums durch das verringerte Aggressionspotenzial der Patienten sowie eine Dämpfung der Impulsivität, wodurch ein Rückfall in selbstschädigende, affektive Handlungen unterbleibt.

Lithium mit lebensverlängerndem Effekt bei ALS?

Neben dem Einsatz als Antidepressivum weisen aktuelle tierexperimentelle Studien sowie Analysen an In-vitro-Zellkulturen auf einen neuroprotektiven Effekt von Lithiumsalzen bei amyotropher Lateralsklerose (ALS) hin. Diese seltene, jedoch unheilbare degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems resultiert in zunehmender Muskelschwäche bzw. Muskelschwund und führt innerhalb von drei bis fünf Jahren zum Tod. In den zurückliegenden Jahrzehnten bezog sich der Einsatz von Lithium bei ALS allein auf die symptomatische Therapie der auftretenden motorischen Dysfunktionen. Die gesammelten Erfahrungen ließen jedoch noch keinen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf erkennen. Im Jahr 2008 bestätigte erstmals eine Pilotstudie an insgesamt 44 ALS-Patienten auch einen potenziell lebensverlängernden Behandlungseffekt von Lithium als Add-on-Therapie zur bisher einzig verfügbaren Monobehandlung mit Riluzol (Rilutek® , Sanofi Aventis) [3]. Diese Studie sorgte zwar für beträchtliches Hoffnungspotenzial bei ALS-Patienten, zeigte jedoch aufgrund der sehr geringen Probandenzahl sowie dem Fehlen einer Placebogruppe auch erhebliche methodische Limitationen.

Die Motor Neurone Disease Association of Great Britain and Northern Ireland initiierte daraufhin die LiCALS-Studie (The lithium carbonate in amyotophic lateral sclerosis), dessen Ergebnis nun im Lancet Neurology veröffentlicht wurde [4]. Diese multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte doppelblinde Studie der Phase III beobachtete insgesamt 214 ALS-Patienten über einen Zeitraum von 18 Monaten, um einen potenziell lebensverlängernden Effekt von Lithiumcarbonat zu bestätigen. Die Überlebensraten beider Studienarme (50% Lithiumgruppe, 59% Placebogruppe) zeigten jedoch keine statistische Signifikanz. Der protektive Effekt von Lithiumsalzen bei degenerativen Neuronen hatte somit keine Erhöhung der Lebenszeit bei ALS-Patienten zur Folge. Dieses eher enttäuschende Ergebnis ist auch von anderen klinischen Studien bestätigt worden [5 bis 7], sodass sich aktuell noch keine weiteren Anhaltspunkte dafür finden, die Indikation von Lithium über eine symptomatische Behandlung motorischer Dysfunktionen hinaus zu rechtfertigen.

Fazit

Die neuen Studienergebnisse heben einerseits die Bedeutung von Lithium als Therapeutikum bei depressiven Affektstörungen hervor und unterstreichen andererseits die Wichtigkeit guter Studiendesigns für eine zuverlässige Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneistoffen.


Quelle

[1] John F. Cade: Lithium – when, why and how? (1975) Med J; 1: 684 – 686.

[2] Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes J.R. Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: Updated systematic review and meta-analysis (2013) BMJ, 346: f364.

[3] Fornai F, Longone P, Cafaro L et al. Lithium delays progression of amyotrophic lateral sclerosis. (2008) Proc Natl Acad Sci USA; 105: 2052 – 2057.

[4] Lithium in patients with amyotrophic lateral sclerosis (LiCALS): a phase 3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (2013) Lancet Neurol, 12: 339 – 345.

[5] Miller RG, Moore DH, Forshew DA et al. Phase II screening trial of lithium carbonate in amyotrophic lateral sclerosis: examining a more effi cient trial design. (2011) Neurology; 77: 973 – 979.

[6] Wicks P, Vaughan TE, Massagli MP, Heywood J. Accelerated clinical discovery using self-reported patient data collected online and a patient-matching algorithm. (2011) Nat Biotechnol; 29: 411 – 414.

[7] Verstraete E, Veldink JH, Huisman MH et al. Lithium lacks effect on survival in amyotrophic lateral sclerosis: a phase IIb randomized sequential trial. (2012) J Neurol Neurosurg Psychiatry; 83: 557 – 564.


Apotheker André Said

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