Aktuelle Entwicklungen der spezifischen Immuntherapie (SIT)

Die Kosten für die Therapie werden von den Krankenversicherungsträgern übernommen. Die Erstattung bezieht sich auf sämtliche Präparate zur SIT als Teil des individuellen, ärztlichen Arzneimittelbudgets, während die ärztlichen Leistungen durch die derzeit gültigen Regelleistungsvolumina überwiegend pauschal abgegolten werden.

Bedingt durch zahlreiche Ärzte mit allergologischen Kenntnissen und Fähigkeiten hat sich in Deutschland ein komplexer Markt mit einer breiten Palette von Allergenpräparaten zur SIT entwickelt. Sie werden hierzulande vom Paul-Ehrlich-Institut (PEI) als zuständiger Bundesbehörde überwacht. Durch eine vom PEI initiierte Therapieallergene-Verordnung (TAV, siehe http://www.gesetze-im-internet.de/tav/BJNR217700008.html, [7]), die nach einer Übergangsfrist ab ca. 2018 eine generelle Zulassungspflicht für die wichtigsten Allergenquellen (Tab. 1) vorsieht, hat sich das Angebot von Mischpräparaten seit 2011 erheblich verringert. Auf Initiative des PEI verfügt die Europäische Zulassungsbehörde (European Medicines Agency, EMA) seit 2009 über neue Leitlinien zur Produktqualität und klinischen Entwicklung der Allergenpräparate (Übersicht bei [8]), die für den zukünftigen Markt in Europa den Rahmen bilden.

Behandlungsziele und Konzept der SIT

Die regelmäßige, hochdosierte Applikation von Allergenprodukten induziert immunologische Toleranz [9]. Sie bleibt auf die Allergenquellen beschränkt, deren Proteine bei der Therapie berücksichtigt wurden, und führt zur Reduktion allergischer Symptome und zu einem verminderten Medikamentenverbrauch bei zukünftiger Allergenexposition. Die klinischen Effekte der SIT halten auch nach Behandlungsende an; dies ist nicht nur für die subkutane Injektionsbehandlung (SCIT) [10], sondern mittlerweile auch für die sublinguale Tabletten-Applikation (SLIT) mit Gräserpollenallergenen gezeigt worden [11].

Darüber hinaus verfügt die SIT über vorbeugende Eigenschaften: Die Risiken für die Entwicklung eines Asthma bronchiale [12] sowie von Neusensibilisierungen [13, 14] werden durch die SIT offenbar gesenkt. Damit gilt die SIT neben der Allergenkarenz als einziger kausaler Therapieansatz, der den natürlichen Verlauf einer Insektengiftallergie [15] und von allergischen Atemwegserkrankungen modifizieren kann.

Dosiswirkungsprinzip und immunologische Wirkmechanismen

Mittlerweile wurde im Tiermodell und in klinischen Studien das Dosiswirkungsprinzip der SIT überzeugend demonstriert (Übersicht in [16]). Es sind erhebliche Mengen an Allergen erforderlich, die die Menge bei natürlicher Exposition deutlich überschreiten.

Als wesentlicher Baustein einer erfolgreichen SIT gilt die durch regulatorische T-(T_reg)-Lymphozyten vermittelte Immuntoleranz, die eine überschießende allergische Immunantwort normalisieren kann. Im weiteren Verlauf entstehen allergenspezifische IgG1-, IgG4- und IgA-Antikörper, die heutzutage als indirekter Hinweis für eine modifizierte, "tolerogene" Immunantwort gelten.

Ähnliche immunologische Veränderungen sind z. T. auch für die SLIT beschrieben worden (Übersicht bei [17]), wobei zusätzlich toleranzfördernde Antigen-präsentierende Zellen in der Mundhöhle eine wichtige Rolle spielen [18].

Evidenz der klinischen Wirksamkeit

Zahlreiche kontrollierte Studien haben eine 60- bis 80%ige Reduktion von Symptomen und Medikamentenverbrauch nach erfolgreicher SIT dokumentiert, wobei Allergiestudien grundsätzlich Placebo-Raten von ca. 30% zeigen.

Systematische Übersichten mit Metaanalyse wurden in der Cochrane Library zu folgenden Verfahren und Diagnosen veröffentlicht:

• SCIT bei saisonaler allergischer Rhinokonjunktivitis [19],
• SCIT beim allergischen Asthma bronchiale [20],
• SLIT bei saisonaler und ganzjähriger allergischer Rhinokonjunktivitis [21, 22].

Die letztgenannten Übersichten haben ebenfalls große, in den letzten Jahren durchgeführte und im Design überzeugende Studien zur SLIT berücksichtigt [21, 22], in deren Verlauf sich Symptome und anti-allergischer Medikamentenbedarf um 25 bis 30% im Vergleich zur Placebo-Behandlung verringert haben. Diese Ergebnisse sind aus allergologischer Sicht klinisch relevant, zumal orale Histamin-H₁ -Antagonisten bestenfalls 10% bzw. topische nasale Corticosteroide nur 20% Besserung (im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung) bieten.

Heterogene Allergenprodukte und Qualitätskontrollen

Allergenpräparate sind komplexe Proteingemische. Sie unterscheiden sich erheblich in ihrer Zusammensetzung, Potenz, Dosierung, Modifikation (Abb. 3) und Handhabung. Eine produktspezifische Bewertung ist daher generalisierenden Aussagen zur SCIT oder SLIT vorzuziehen. Sie orientiert sich an der klinischen Dokumentation der Allergenpräparate [23], die außerordentlich variabel ist und von den Herstellern in der Fachinformation dargestellt werden kann. Damit werden die Beipackzettel zur wichtigen und wertvollen Informationsquelle.

Im Rahmen der behördlichen Zulassung durch das Paul-Ehrlich-Institut werden Wirksamkeit und Sicherheit der Allergenpräparate und ihre fortlaufende Qualität durch Chargenkontrollen geprüft [24, 7]. Sofern es das Sensibilisierungsspektrum des Patienten erlaubt, sollten zugelassene Präparate bevorzugt eingesetzt werden [4]. Individualrezepturen ohne Zulassung durch das PEI behalten dann ihre Berechtigung, wenn bei seltenen Allergenquellen und ungewöhnlichen Sensibilisierungen eine Therapie mit zugelassenen Präparaten nicht zur Verfügung steht: z. B. Eschenpollen, Beifußpollen, saisonaler Schimmelpilz Alternaria oder Tierepithelien.

Indikation, Kontraindikation und Allergene zur spezifischen Immuntherapie

Die aktuell gültigen Indikationen und Kontraindikationen zur spezifischen Immuntherapie sind in Tabelle 2 und 3 dargestellt und in einer S2-Leitlinie für Deutschland, Österreich und die Schweiz erläutert [4].

Die häufig infrage kommenden Allergenquellen bei allergischer Rhinokonjunktivitis sind Baumpollen von Birke, Hasel, Erle, aber auch Buche, Eiche und Esche. Aufgrund ihrer engen botanischen und ausgeprägten Allergenverwandtschaft werden Hasel-, Erlen- und Birkenpollen bei entsprechenden klinischen Beschwerden im Extrakt häufig kombiniert.

Die Allergenverwandtschaft durch strukturähnliche Proteine ist bei den im Frühsommer freigesetzten Gräserpollenallergenen noch ausgeprägter. Schätzungsweise 5 bis 10% der Patienten mit sommerlichen Beschwerden leiden an einer Allergie gegen den Schimmelpilz Alternaria, während spätsommerliche und herbstliche Symptome auf einer Exposition gegenüber Wildkräuterpollen (Beifuß, zukünftig wahrscheinlich auch Traubenkraut = Ambrosia) beruhen.

Bei den ganzjährigen Allergenen stellen die Hausstaubmilben die wichtigsten Kandidaten für eine SIT dar, sofern vorangegangene Karenzmaßnahmen durch milbenallergendichte Matratzenüberzüge [25] nicht den gewünschten Erfolg erzielt haben.

Bei der Behandlung von Tierallergikern ist besondere Vorsicht geboten, wenn das eigene Tier noch zu Hause gehalten wird, da die Betroffenen mit unerkannter bronchialer Entzündung und Asthmasymptomen Risikokandidaten für unerwünschte Reaktionen im Rahmen der SIT darstellen. Hier bleibt die Karenz die wichtigste vorbeugende Empfehlung.

Varianten zur Durchführung und Applikation

Grundsätzlich kommt eine Reihe von Behandlungsschemata für die SIT infrage:

• Kontinuierlich, ganzjährig (perennial, sowohl für SCIT als auch SLIT),
• präsaisonal (vor der Saison; häufig SCIT),
• kombiniert prä-cosaisonal (z. B. 4 Monate vor und während der Saison, SLIT) oder
• als sogenannte Kurzzeittherapie mit wenigen Injektionen (SCIT).

Subkutane Applikation. Während einer je nach Hersteller und Allergenpräparat variablen Steigerungsphase werden zunehmende Dosen des Allergenpräparates subkutan appliziert (Abb. 4). Anschließend wird die vom Hersteller empfohlene oder individuelle erreichte Höchstdosis in vier- bis sechs-wöchigem Abstand gegeben, um einen langfristigen Therapieeffekt zu erzielen. Empirisch hat sich eine Therapiedauer von mindestens drei Jahren (bei der Insektengiftallergie bis fünf Jahren bzw. bei lebensbedrohlichen Reaktionen lebenslang) als zweckmäßig erwiesen.

Die überzeugendste Wirksamkeit ist bei ganzjähriger Anwendung von nicht-modifizierten Allergenextrakten erzielt worden: Die immunologischen Wirkmechanismen [9, 26], der Langzeiteffekt [10], die vorbeugende Wirkung auf die Asthmaentwicklung [12] und seltenere Neusensibilisierungen [13, 14] wurden bei dieser Form der SCIT demonstriert.

Allerdings sind mittlerweile auch große Studien zur präsaisonalen Behandlung mit modifizierten Präparaten ausgewertet worden, die die Datenlage für Allergoid-Präparate und die Kurzzeittherapie verbessern.

Sublinguale Applikation. Die sublinguale Applikation von Allergenextrakten als Tropfen oder Tabletten wurde in den vergangenen Jahren zunehmend systematisch untersucht (Übersicht bei [27]). Für bestimmte Allergenquellen, wie Gräserpollen, liegen bereits umfangreiche Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit vor (Übersicht bei [28]). Auch andere Allergenquellen wie Hausstaubmilben und Birkenpollen werden derzeit klinisch geprüft und für die Zulassung und Routineanwendung zur SLIT mit Allergentabletten vorbereitet. Schimmelpilze und Tierepithelien sind nur teilweise oder mit widersprüchlichen Ergebnissen klinisch untersucht worden.

Die SLIT wird üblicherweise in drei aufeinanderfolgenden Jahren je nach Fachinformation des Herstellers prä- und cosaisonal oder ganzjährig vom Patienten zu Hause angewandt, die erste Dosis allerdings unter ärztlicher Aufsicht verabreicht. Mittlerweile ist ein anhaltender Effekt nach Beendigung der Therapie bei einzelnen Präparaten (z. B. Tabletten mit Gräserpollenallergenen: Grazax^®, Oralair^®) gezeigt worden. Die vorbeugenden Wirkungen im Hinblick auf Asthmaentwicklung und Neusensibilisierungen werden derzeit untersucht. Bei Erwachsenen mit Pollenallergie kann eine SLIT durchgeführt werden, besonders wenn eine SCIT nicht infrage kommt. Für andere Allergenquellen, wie Hausstaubmilben oder die Diagnose Asthma bronchiale, gibt es deutlich weniger Daten, so dass die SLIT dort noch keinen Ersatz für die SCIT darstellt.

Bei Kindern und Jugendlichen kann gemäß der deutschsprachigen Leitlinie die Anwendung der SLIT mit Präparaten, für die eine klinische Wirksamkeit in dieser Altersgruppe dokumentiert ist (große Studien bisher nur bei Gräserpollenallergie), in Betracht gezogen werden, wenn eine SCIT nicht infrage kommt [4].

Allergiesymptome und Medikamentenverbrauch zur Verlaufskontrolle

Bisher stehen keine verlässlichen Tests zur Verfügung, um den individuellen Erfolg der SIT zu ermitteln. Hinweise zur Wirksamkeit sowohl in Studien als auch in der täglichen Praxis bieten abgeschwächte klinische Symptome und ein verringerter Medikamentenverbrauch im Verlauf der Therapie.

Verträglichkeit, Sicherheit und Risiken

Bei der SCIT werden neben lokalen Reaktionen mit verzögert auftretenden, überwärmten und juckenden Schwellungen in seltenen Fällen systemische Reaktionen beobachtet. Obwohl häufig milder Natur können sie im Einzelfall auch bedrohlichen Charakter annehmen und sind daher unverzüglich stadiengerecht zu behandeln [29]. Da die meisten dieser systemischen Reaktionen rasch auftreten, müssen die Patienten nach den Injektionen grundsätzlich 30 Minuten Wartezeit einhalten.

Demgegenüber ist die SLIT [27], abgesehen von passageren, häufig zu Beginn der Behandlung für wenige Wochen auftretenden Lokalreaktionen der Mund- und Rachenschleimhaut, sicher und deutlich seltener mit systemischen Reaktionen belastet als die SCIT.

Zukünftige Perspektiven

Die derzeitige Erprobung für andere Allergenquellen und potenziell vorbeugende Eigenschaften der SLIT wird in Zukunft unseren Kenntnisstand erweitern und die Möglichkeiten und Grenzen dieser Therapie besser einschätzen lassen.

Bei der SIT sind sowohl bei subkutaner als auch bei sublingualer Applikation verschiedene Entwicklungen abzusehen, die sich auf den Einsatz von rekombinant hergestellten Einzelallergenen, Extraktmodifikationen (Allergoide) und Adjuvanzien beziehen.

Europäische Richtlinien zur Qualität der Präparate (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bwp/30483107enfin.pdf) sowie zu ihrer präklinischen und klinischen Dokumentation (http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/1850406enfin.pdf) werden dazu beitragen, dass die SIT als international anerkanntes Verfahren zur kausalen Behandlung allergischer Reaktionen und Atemwegserkrankungen auch in Zukunft eine herausragende Rolle spielt.

Die unzureichende Vergütung im Bereich Allergologie hat zu einer deutlichen Abnahme von erbrachten allergologischen, ärztlichen Leistungen und einem Rückgang der eingeleiteten spezifischen Immuntherapien (sowohl SCIT als auch SLIT) geführt. Als langfristige Konsequenz ist daher mit einer Zunahme von Neuerkrankungen mit allergischem Asthma bronchiale zu rechnen, die das Gesundheitssystem mit weitaus höheren Kosten belasten werden als bisher. Hier bekommt die Apotheke als erste Anlaufstelle des Allergikers eine wichtige Funktion, um nicht nur eine individuelle, bedarfsgerechte Pharmakotherapie akuter Beschwerden sicherzustellen, sondern auch den Betroffenen eine längerfristige Besserung durch Aufklärung zur spezifischen Immuntherapie zu ermöglichen.

Fazit

Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) mit Allergenen spielt in Deutschland eine wichtige Rolle. Sowohl systemische Bienen- und Wespenstichreaktionen als auch allergische Atemwegserkrankungen durch Pollen, Milben und Schimmelpilze werden damit kausal behandelt. Unzureichende Kostenerstattung bei Allergiediagnostik und -therapie führen derzeit zu seltenerem Einsatz der Immuntherapie und gefährden so die adäquate Versorgung der Allergiker in Deutschland, die bisher von den präventiven Effekten – weniger Asthmaentwicklung und Neusensibilisierungen – profitierten.