Arzneimittel und Therapie

Her2-positiver Brustkrebs

Hoffen auf Trastuzumab- und Lapatinib-Kombination

Für die Inhibition der Effekte des Her2/neu-Wachstumsfaktors kann entweder der Rezeptor extrazellulär gehemmt werden oder aber intrazellulär über die Tyrosinkinasehemmung (s. Kasten). Mit der Frage, welche Option sich für den Einsatz in welcher Krankheitsphase am besten eignet, beschäftigten sich auch Experten während des amerikanischen Krebskongresses (ASCO) in Chicago. Eine Studie zeigte, dass Trastuzumab offensichtlich einen Vorteil in der metastasierten Situation hat, die andere, dass es in der Neoadjuvanz eventuell sogar von Vorteil ist, beide zusammen einzusetzen.

In einer Phase-III-Studie, die während der ASCO-Tagung vorgestellt wurde, wurden die beiden Her2-Inhibitoren Trastuzumab und Lapatinib, jeweils in Kombination mit einem Taxan (Paclitaxel oder Docetaxel) in der Erstlinientherapie bei Frauen mit Her2-positivem Brustkrebs verglichen [1]. In Bezug auf die Patientenkriterien waren die beiden Gruppen sehr gut balanciert: In beiden Gruppen war bei ca. 40% die metastasierte Diagnose die Primärdiagnose. 18% hatten schon einmal Trastuzumab und ca. 20% schon einmal Taxane im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting bekommen. In der Intention-to-treat Analyse der vorgestellten Vergleichsstudie betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Frauen mit Lapatinib 8,8 Monate, für die mit Trastuzumab 11,4 Monate (HR = 1,33 (95% CI: 1,06 bis 1,67; p = 0,01). Noch deutlicher war der Unterschied für die Frauen, bei denen der positive HER2-Status durch eine zentrale Diagnostik bestätigt worden war: Hier betrug das mediane progressionsfreie Überleben 13,7 Monate im Trastuzumab- bzw. 9,0 Monate im Lapatinib-Arm. Im Lapatinib-Arm kam es zu mehr Grad-3/4-Toxizitäten (Diarrhö und Rash) als in der Vergleichsgruppe. 17,8% der Patientinnen brachen deshalb die Therapie ab. Im Trastuzumab-Arm waren es nur 10,6%. Prof. Dr. Gunther von Minckwitz, Frankfurt, Geschäftsführer der German Breast Group (GBG), erklärte die Ergebnisse mit einer eventuell sehr schnellen Entwicklung von Sekundärresistenzen unter Lapatinib. Als vielversprechende Option für die Zukunft wies er auf duale Blockaden des Her2/neu-Wachstumsfaktors hin.


HER2/neu


Her2/neu (human epidermal growth factor 2) gehört zur Familie der epidermalen Wachstumsfaktoren (EGF). HER2/neu stimuliert die Zellproliferation über den RAS-MAP-Kinase-Weg und hemmt die Apoptose über den mTOR-Signalweg. Bei ca. 20% der Patientinnen mit invasivem Brustkrebs ist der Rezeptor stark überexprimiert, die Patientinnen werden als HER2-positiv bezeichnet. Eine Inaktivierung des Her2/neu verbessert den Krankheitsverlauf dieser Patientinnen. Zur Therapie stehen zurzeit zwei Optionen zur Verfügung: Der humanisierte Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) blockiert den extrazellulären Teil des Her2-Rezeptors, was zur Hemmung der Zellproliferation und zur Apoptoseförderung führt. Trastuzumab ist seit 2000 in der EU für Her2-positive Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs zugelassen, seit 2006 auch in der adjuvanten Situation. Als zweite Möglichkeit kann der Tyrosinkinaseinhibitor Lapatinib (Tykerv®), der als Tablette zur Verfügung steht, eingesetzt werden. Das kleine Molekül dringt in die Krebszelle ein und blockiert die Tyrosinkinasedomäne des HER2-Rezeptors, letztlich mit dem gleichen Effekt wie die Blockade des extrazellulären Rezeptorteils. Lapatinib ist seit 2008 in Kombination mit Capecitabin für die Behandlung von metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs nach Anthracyclinen und Taxanen und außerdem seit 2010 in Kombination mit Aromatasehemmern zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor- und HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs zugelassen.

Duale Blockade in der Neoadjuvanz

Eine weitere, während der ASCO-Tagung präsentierte Studie zeigte, dass Lapatinib erfolgreich in ein neoadjuvantes Therapieschema integriert werden kann, und das sowohl anstelle von Trastuzumab als auch in Kombination mit Trastuzumab [2]. Zielparameter in der neoadjuvanten Situation der in dieser Studie untersuchten Patientinnen war die Rate an kompletten pathologischen Remissionen (pCR). 529 Her2-positive, operable Brustkrebspatientinnen wurden vor der Operation mit einer Kombination aus dem Standardregime Doxorubicin (A) plus Cyclophosphamid (C) alle drei Wochen für vier Zyklen therapiert. An das AC-Regime schloss sich eine Therapie aus wöchentlichem Paclitaxel (80 mg/m2) an, die in der dreiarmigen, randomisierten Studie entweder kombiniert wurde mit

  • Trastuzumab (T) (4 mg/kg in Woche eins, dann 2 mg/kg wöchentlich bis zur Operation),

  • Lapatinib (L) (1250 mg täglich bis zur Operation) oder

  • wöchentlichem T plus täglichem L (750 mg) bis zur Operation (T+L).

Nach der Operation folgte eine einjährige Therapie mit Trastuzumab. Mehr als die Hälfte der Patientinnen (57%) hatte Tumoren von größer als 4 cm aufgewiesen. 63% hatten Hormonrezeptor (HR)-positive Tumoren.

Beim Staging zum Zeitpunkt der Operation zeigte sich in der dritten Gruppe (T+L) mit der dualen HER2-Blockade im Vergleich zur Gruppe mit Trastuzumab ein numerischer, aber nicht signifikanter Anstieg der Rate an kompletten Remissionen (62,0% vs. 52,5%; p = 0,095). Beim Vergleich der Lapatinib- mit der Trastuzumab-Gruppe ergaben sich nahezu gleiche Ansprechraten (53,2% vs. 52,5%; p = 0,99).

Sowohl bei HR-positiven als auch bei HR-negativen Tumoren waren diese Ergebnisse konsistent, das heißt in beiden Fällen profitierten die Patientinnen am meisten von der dualen Blockade in der neoadjuvanten Therapie.

An Grad-3/4-Toxizitäten kam es zu Diarrhö (2%, 20%, 27%; p < 0,001) und symptomatischer linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (4%, 4%, 2%; p = 0,49). Aufgrund der größeren Toxizität unter Lapatinib vollendeten weniger Patientinnen in den Armen mit Lapatinib alle geplanten Zyklen.

Basierend auf einer offensichtlich synergistischen Wirksamkeit dieser beiden Inhibitoren sei, so von Minckwitz, diese duale Blockade ein sehr hoffnungsvoller Weg für die Zukunft. Weitere Studien, auch im neoadjuvanten Setting, sollten diese Ergebnisse bestätigen und könnten dann den Weg zu einer Erweiterung der Zulassungen ebnen.


Her2/neu – zwei Angriffspunkte Während Trastuzumab den extrazellulärenTeil des Her2/neu-Rezeptors blockiert, hemmt Lapatinib im Zellinnerendie Tyrosinkinasedomäne des Rezeptors.(Foto: David Mack/SPL/Agentur Focus)

Quelle

[1] Gelmon KA et al: Open-label phase III randomized controlled trial comparing taxane-based chemotherapy (Tax) with lapatinib (L) or trastuzumab (T) as first-line therapy for women with HER2+ metastatic breast cancer: Interim analysis (IA) of NCIC CTG MA.31/GSK EGF 108919. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA671)[2] Robidoux A et al: Evaluation of lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2+ operable breast cancer: NSABP protocol B-41. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA506)

Apothekerin Dr. Annette Junker