Arzneimittel und Therapie

Gemeinsam gegen HER2-positiven Brustkrebs

Seit März 2013 ist Pertuzumab (Perjeta®) in Kombination mit dem bisherigen Therapiestandard Trastuzumab (Herceptin®) plus Docetaxel für die Erst-Linien-Therapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms zugelassen. Der neue humanisierte monoklonale Antikörper verbessert die zielgerichtete Therapie beim metastasierten Mammakarzinom: Bei den betroffenen Frauen verlängerte er in den klinischen Studien das Gesamtüberleben signifikant.

Besonders aggressiver Tumor

Bei etwa jeder fünften Patientin mit Brustkrebs wird HER2 auf der Oberfläche der Tumorzellen überexprimiert, ein Zeichen für einen besonders aggressiven Tumor. Der positive HER2-Status gilt daher als äußerst negativer prognostischer Faktor. Die Zulassung des ersten gegen HER2-gerichteten Antikörpers Trastuzumab im Jahr 2000 hat die Prognose entscheidend verbessert und ein längeres Überleben ermöglicht. Aber immer noch schreitet die Erkrankung bei jeder zweiten Patientin innerhalb eines Jahres voran. Für diese Frauen bietet der Antikörper Pertuzumab eine neue Therapieoption: Mit der zusätzlichen Gabe von Pertuzumab zum bisherigen Standard Trastuzumab plus Docetaxel können die Patientinnen jetzt deutlich effektiver behandelt werden.

HER2-Dimerisierungs-Inhibitor

Pertuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorproteins 2 (HER2) bindet. Pertuzumab wirkt, indem es die Dimerisierung des HER2-Rezeptors mit anderen Mitgliedern der HER-Familie – insbesondere HER3 – unterbindet und die Aktivierung nachgeschalteter Signalkaskaden verhindert. Dadurch blockiert Pertuzumab gezielt Wachstumsimpulse, die für die Tumorprogression von zentraler Bedeutung sind.

Dieser Wirkmechanismus der HER2-Dimerisierungs-Inhibition ergänzt die Wirkung von Trastuzumab; durch die Kombination Pertuzumab plus Trastuzumab werden HER2-spezifische Tumorsignale effektiver blockiert als mit Trastuzumab alleine. Darüber hinaus ist Pertuzumab ein Mediator für antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC).

HER-Dimerisierung


Die HER-Rezeptorfamilie besteht aus vier Rezeptortyrosinkinasen: HER1 bis HER4. Jeder Rezeptor besteht aus einer extrazellulären, einer transmembranären und einer intrazellulären Domäne. Die extrazelluläre Ligandenbindung verursacht eine Konformationsänderung, die erlaubt, dass HER-Rezeptoren mit anderen HER-Familienmitgliedern dimerisieren. Die HER-Dimerisierung ist ein kritischer Schritt bei der Rezeptoraktivierung. Sie führt zu einer Phosphorylierung der intrazellulären Domäne der Rezeptoren und einer Aktivierung von Zellproliferation und Überleben vermittelnden Signalwegen. Präklinische Studien zeigen, dass von allen möglichen HER2-Dimerkombinationen HER2:HER3 das Rezeptorpaar mit dem stärksten onkogenen Potenzial ist. Pertuzumab ist ein HER2-Dimerisierungs-Inhibitor, der entwickelt wurde, um durch die Bindung des HER2-Rezeptors die Liganden-induzierte Dimerisierung von HER2 mit den anderen HER-Rezeptor-Familienmitgliedern, inklusive HER3, zu blockieren.

CLEOPATRA-Studie: Signifikanter Überlebensvorteil

In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Zulassungsstudie CLEOPATRA reduzierte Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab plus Docetaxel bei zuvor gegen die metastasierte Erkrankung nicht behandelten Patientinnen das Sterberisiko hochsignifikant um 34% (HR = 0,66; p = 0,0008), wie Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, Heidelberg, auf einer von der Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, unterstützten Veranstaltung in Berlin zeigte. Ohne Pertuzumab überlebten die Frauen im Median 37,6 Monate. Mit Pertuzumab konnte dieser Wert nicht ermittelt werden, denn zum Auswertungszeitpunkt lebte noch die Hälfte der Patientinnen. Außerdem verlängerte Pertuzumab das progressionsfreie Überleben von median 12,4 auf 18,5 Monate (HR = 0,62; p < 0,0001); die objektive Ansprechrate verbesserte sich von 69,3 auf 80,2% (p = 0,0011). Nach drei Jahren hatte durch die additive Behandlung mit Pertuzumab eine von sechs Frauen zusätzlich überlebt.

Die zusätzliche Behandlung mit Pertuzumab war sicher und gut verträglich: Die Abbruchraten im Pertuzumab-Arm waren nahezu identisch mit denen im Kontrollarm (6,1 vs. 5,3%). Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten fast ausschließlich während der initialen Kombination mit der Taxan-Chemotherapie auf. Dabei erhöhte Pertuzumab die Anzahl febriler Neutropenien von 7,6 auf 13,8%, die kardiale Toxizität verstärkte sich unter Pertuzumab jedoch nicht.

Steckbrief: Pertuzumab


Handelsname: Perjeta

Hersteller: Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen

Einführungsdatum: 6. März 2013

Zusammensetzung: Eine Durchstechflasche mit 14 ml Konzentrat enthält insgesamt 420 mg Pertuzumab in einer Konzentration von 30 mg/ml. Nach Verdünnung enthält ein ml der Lösung 3,36 mg Pertuzumab für die Initialdosis und 1,68 mg Pertuzumab für die Erhaltungsdosis. Sonstige Bestandteile: Essigsäure 99%, L-Histidin, Sucrose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke

Packungsgrößen, Preise und PZN: 1 Durchstechflasche (N1); 3110 Euro; PZN 09888530

Stoffklasse: Zytostatika; monoklonaler Antikörper. ATC-Code: L01XC13

Indikation: Zur Anwendung in Kombination mit Trastuzumab und Docetaxel bei erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem oder lokal rezidivierendem, inoperablem Brustkrebs indiziert, die zuvor noch keine anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten haben.

Dosierung: Die empfohlene Initialdosis von Perjeta beträgt 840 mg, verabreicht als 60-minütige intravenöse Infusion, gefolgt von Erhaltungsdosen zu 420 mg, die im Abstand von drei Wochen über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten verabreicht werden.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Pertuzumab oder einen der sonstigen Bestandteile

Nebenwirkungen: Sehr häufig: Diarrhö, Alopezie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Leukopenie

Wechselwirkungen: Keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Pertuzumab und Trastuzumab oder Docetaxel; keine Wechselwirkungen mit Gemcitabin, Erlotinib und Capecitabin

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Die linksventrikuläre Funktion (LVEF) muss vor Behandlungsbeginn mit Pertuzumab und während der Behandlung bei jedem dritten Zyklus untersucht werden. Pertuzumab wurde mit Infusionsreaktionen und mit Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht; eine engmaschige Überwachung des Patienten wird während und bis zu 60 Minuten nach Verabreichung der ersten Infusion und während und bis zu 30 bis 60 Minuten nach jeder darauffolgenden Infusion von Pertuzumab empfohlen.


Quelle

Baselga, J. et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 366: 109 – 119.

Fachinformation Perjeta®, Stand Februar 2013.


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DAZ 2013, Nr. 12, S. 58